Лекарства и субстанции

Трактен-Н инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: ФАРМАСИНТЕЗ, АО (Россия)

Код ATX: J05AR06

Активное вещество: эфавиренз

Лекарственная форма: Трактен-Н

Препарат отпускается по рецепту Трактен-Н
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
рег. №: ЛП-004900 от 25.06.18 - Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Трактен-Н

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжевым оттенком до коричневого цвета, овальные с заостренными концами, на поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

1 таб.
тенофовир300 мг

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия - 33 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) А – 300 – 3 мг, кроскармеллоза натрия - 42 мг, лактозы моногидрат - 144 мг, магния стеарат - 6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 72 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) – 42%; гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) – 32.2%; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 14.3%, титана диоксид – 3.5%, тальк – 2.3%; краситель железа оксид красный – 1.4%; краситель железа оксид желтый – 4.3%.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, овальные с заостренными концами, на поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

1 таб.
эмтрицитабин200 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 12 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 2 мг, кроскармеллоза натрия - 12 мг, лактоза - 118 мг, магния стеарат - 4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) – 8.7 мг; коповидон – 0.3 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 1.74 мг; тальк – 0.3 мг; титана диоксид – 0.96 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжевым оттенком до коричневого цвета, овальные с закругленными концами, на поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

1 таб.
эфавиренз600 мг

Вспомогательные вещества: бета-циклодекстрин - 12 мг, кальция стеарат - 6 мг, кросповидон - 72 мг, натрия лаурилсульфат - 21 мг, лактозы моногидрат - 372 мг, повидон К25 - 24 мг, полисорбат 80 (твин 80) - 9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 54 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) – 42%; гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) – 32.2%; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 14.3%, титана диоксид – 3.5%, тальк – 2.3%; краситель железа оксид красный – 1.4%; краситель железа оксид желтый – 4.3%.

3 шт. - упаковки контурные ячейковые (10) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки контурные ячейковые (30) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакологическое действие

Комбинированное средство с фиксированными дозами эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (а, β, γ и δ) клеток человека.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ).

Тенофовир - НИОТ, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L1001, VI081, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы (ИП) также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих препарат, ограничены. Тем не менее, у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0.05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R; и что генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией К103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Рекомендуется принимать препарат натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется применять препарат перед сном.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата пациента следует перевести на прием эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира в виде монопрепаратов. При прекращении терапии препаратом необходимо учитывать такие особенности, как длительный Т1/2 эфавиренза и продолжительный Т1/2 эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

При необходимости одновременного применения препарата с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сут (до 800 мг).

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но применение препарата рекомендуется с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) лечение препаратом может проводиться без коррекции рекомендованной дозы.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочное действие

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме комбинированного препарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции, вероятно и возможно связанные с приемом препарата, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны ЖКТ (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в т.ч. синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Нежелательные лекарственные реакции, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинированного препарата, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто - анорексия.

Нечасто - сухость во рту, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Нежелательные лекарственные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к монокомпонентным препаратам

Эфавиренз

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия3; нечасто - гиперхолестеринемия3.

Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1.6% случаев)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3; нечасто - суицидальное поведение3, попытка самоубийства3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, эйфория3, склонность к аффекту3, спутанность сознания3, агрессия3; редко - завершенное самоубийство3,4, бред3,4, невроз3,4.

Со стороны нервной системы: часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3, сонливость (2%)3, головная боль (5.7%)3, снижение концентрации внимания (3.6%)3, головокружение (8,5%)3; нечасто - судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации движений3, возбуждение3, тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боли в животе, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ и ГГТ); нечасто - панкреатит, острый гепатит; редко - печеночная недостаточность3,4.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11.6%, все степени тяжести - 18%); часто - кожный зуд; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема3, кожная сыпь тяжелого течения (<1%); редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница); нечасто - ангионевротический отек4.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в т.ч. связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение активности ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - везикуло-буллезная, пустулезная, макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, изменение цвета кожи (усиление пигментации).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК.

Прочие: часто - боль, астения.

Тенофовир

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия2; нечасто - гипокалиемия2; редко - лактацидоз3.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит3; редко - жировая дистрофия печени3, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2; редко - остеомаляция (прявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4, миопатия2.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

1 У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

2 Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной лекарственной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

3 Подробное описание отдельных нежелательных лекарственных реакций представлено ниже.

4 Данные нежелательные лекарственные реакции были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макуло-папулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых 2 недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных препаратов и ГКС.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе нежелательных лекарственных реакций, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата идентичны нежелательным реакциям, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых 2 дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимают перед сном.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в т.ч. у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный прием препарата и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Лактацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами следует немедленно прекратить.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.

Противопоказания к применению

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина. эргоновина, метилэргоновина); одновременный прием вориконазола; одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: сахарный диабет; почечная недостаточность; психические заболевания в анамнезе; указания на судороги в анамнезе; указания на заболевание печени в анамнезе, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); одновременное применение других лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2); одновременное применение других лекарственных препаратов, если требуется коррекция дозы комбинированного препарата или других препаратов (лекарственные препараты, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции; другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в т.ч. ингибиторы протеазы (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, или комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир), и маравирок; лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир); гиполипидемические лекарственные средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин); противосудорожные лекарственные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал); средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин); противогрибковые препараты (итраконазол или позаконазол); средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин); гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и имплантаты); метадон для лечения опиатной зависимости; сертралин для лечения депрессии; бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии; блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем); иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус; варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов; экстракты гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения).

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Особые указания

У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинированного препарата может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.Пациенты, получающие препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ- инфекции, в связи с чем им необходимо регулярное наблюдение.Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.Препарат противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов CYP, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата рекомендуется с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения.У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг активности печеночных ферментов.В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска. Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо осуществлять тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск.Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина. Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых 2 дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, имеющим указания на судороги в анамнезе.Применение препарата не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки. Применения препарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата и нефротоксических препаратов избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек.Случаи острой почечной недостаточности после начала применения НПВП в высоких дозах или в случае применения нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.Рекомендуется рассчитывать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом, контролировать функцию почек (КК и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек. Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче. Поскольку невозможно принимать отдельные компоненты комбинированного препарата с различным интервалом времени, лечение комбинированным препаратом должно быть приостановлено у пациентов с КК ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде монопрепаратов.При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий. Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией. Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0.1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат следует отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в т.ч. большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.Не рекомендуется применение препарата у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.Не рекомендуется применение препарата у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиНа фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Препарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любое взаимодействие, которое наблюдалось с соответствующими монокомпонентными препаратами, может возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия для этих веществ проводились только у взрослых.Препарат не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином.Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинированный препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови.Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность CYP- опосредованного взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.Препарат не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), т.к. ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям.Одновременное применение эфавиренза в стандартных дозах и вориконазола противопоказано. Т.к. препарат содержит компоненты с фиксированными дозировками, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и комбинированный препарат не следует применять одновременно.Одновременное применение препарата и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя продырявленного. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов следует прекратить, определить вирусную нагрузку и, если возможно, концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения Зверобоя продырявленного.Не рекомендуется одновременное применение препарата с комбинацией атазанавир/ритонавир.Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.Т.к. эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов (в т.ч. аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или иитерлейкин-2).Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эфавирензом и азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими алюминия/магния гидроксид, фамотидином или флуконазолом не обнаружено.Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эмтрицитабином и ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено.Не обнаружено также клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тенофовиром и эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Маммология

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Эксперт: врач-маммолог (рентгенолог, онколог, гинеколог) Марина Львовна Травина Врачи-маммологи все …

+МАМА 23.05.2020

Трещины сосков и как от них избавиться

+МАМА 23.05.2020

Диффузный фиброаденоматоз молочной железы

+МАМА 23.05.2020
Гинекология

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Эксперт: врач акушер-гинеколог, член Ассоциации акушеров–гинекологов и анестезиологов Крыма Лиля …

+МАМА 23.05.2020

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

+МАМА 23.05.2020

Болезненные менструации (альгодисменорея): насколько это серьезно?

+МАМА 23.05.2020

Маловодие при беременности

При маловодии (олигогидрамнионе) происходит уменьшение количества околоплодных вод во время беременности, причем, возникнуть такое состояние может на любом сроке вынашивания малыша. Обычно будущая мама не …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Головная боль при беременности

Головную боль при беременности испытывают многие женщины. Ниже мы расскажем о том, по каким причинам она может возникать и как от нее избавиться, не причинив …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Второй скрининг при беременности

В современном мире информация о здоровье, пожалуй, занимает одно из первых мест среди сведений, которые интересуют людей больше, чем все остальное. А информация о ведении …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Предвестники родов у повторнородящих

Беременность — период, который продолжается от момента зачатия ребенка до его рождения. В среднем он длится около 40 недель или 10 акушерских месяцев. Согласно клиническим …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Как правильно дышать при схватках и родах

Каждой будущей маме кажется, что ее беременность длится очень долго. Но на самом деле вы не успеете оглянуться, как незаметно пролетит время и наступит долгожданный …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды