Лекарства и субстанции

Эвиплера инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения: GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL, Ltd. (Великобритания)

Код ATX: J05AR08

Активное вещество: тенофовир

Лекарственная форма: Эвиплера

Препарат отпускается по рецепту
Эвиплера
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+25 мг+300 мг: 30 шт.
рег. №: ЛП-002324 от 09.12.13 - Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эвиплера

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета, капсулообразные; на одной стороне выгравировано "GSI", на поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

1 таб.
рилпивирина гидрохлорид27.5 мг,
 что соответствует содержанию рилпивирина25 мг
тенофовир300 мг
эмтрицитабин200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 210 мг, лактозы моногидрат - 269.8 мг, повидон - 3.25 мг, крахмал прежелатинизированный - 50 мг, полисорбат - 200.35 мг, кроскармеллоза натрия - 76.1 мг, магния стеарат - 13 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза (2910 6 мПа.с) - 13.8 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый (Е132) - 0.093 мг, лактозы моногидрат - 7.25 мг, макрогол - 2.76 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.11 мг, краситель солнечный закат желтый лак алюминиевый (Е110) - 0.02 мг, титана диоксид (Е171) - 8.4 мг, триацетин - 2.07 мг.

30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное средство

Фармакологическое действие

Эвиплера - это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфага и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0.007 до 1.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз. невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС50 ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vilro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС50 в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивапась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М1841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудипу, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабииу, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Ml841, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антирстровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудииа-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.

Тенофовир: мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину. 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапипу. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности кабакавиру и/или диданозину.

Показания к применению

  • лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1, в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке 1 раз/сут вместе с нишей. Таблетку следует проглатызать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабииа, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание ь приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабииа и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использозаться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней пли тяжелой степени (КК<50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.

Нарушение функции печени

Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пыо). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.

Побочное действие

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антирстровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фаикони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

ЧастотаЭмтрицитабинРилпивирина гидрохлорндТенофовир дизопроксил фумарат
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто:НейтропенияСнижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов
Нечасто:Анемия2
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто:Аллергические реакции
Нечасто:Синдром восстановления иммунитета
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень часто:Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации иипопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак)4Гипофосфатемия1
Часто:Гипергликемия, гипер-триглицеридемняСнижение аппетита, повышение концентрации триглинеридов
Нечасто:Гипокалиемия1
Редко:Лактат-ацидоз
Нарушения психики:
Часто:Бессонница, необычные сновиденияДепрессия, бессонница, необычные сновидения. нарушение сна подавленное настроение
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:Головная больГоловная больГоловокружение
Часто:ГоловокружениеГоловокружение, сонливостьГоловная боль
Нарушения со стороны ЖКТ:
Очень часто:Диарея, тошнотаТошнота, повышение активности панкреатической амилазыДиарея, рвота, тошнота
Часто:Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсияБоль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во ртуБоль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто:Панкреатит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
Очень часто:Повышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ)
Часто:Повышение активности ACT в сыворотке и/или повышение активности АЛТ в сыворотке, гипербнлирубинемияПовышение концентрации билирубинаПовышение активности трансаминаз (ACT и/или АЛТ)
Редко:Жировая инфильтрация печени, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто:Сыпь
Часто:Везикулобулезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2Сыпь
Нечасто:Ангионевротический отек3
Редко:Ангионевротический отек3
Нарушении со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто:Повышение активности креатинкиназы
Нечасто:Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко:Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)1,3, миопатия1
Нарушение функции почек и мочевыводящих путей:
Нечасто:Повышение концентрации креатинина, протеинурия
Редко:Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет
Нарушения общего состояния и реакции в месте применения:
Очень часто:Астения
Часто:Боль, астенияУсталость

1 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

2 При применении эмтрицитабииа у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвста кожи (повышенная пигментация)очень часто.

3 Данная побочная реакция была выявлена при пост-маркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабииа в рандомизированных, контролируемых клинических исслслованиях (п=1563) или в рандомизированных. контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (п=7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеииов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеииов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови

В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0.09 мг/дл (диапазон: от 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином

Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дис.пипидемш, липодистрофия и обменные нарушения

Комбинированная антирстровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гипсрхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная аптиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерачьного жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной антиретровируспой терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антирстровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени

При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабииа, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
  • детский возраст до 18 лет;
  • нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
  • нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
  • период грудного вскармливания;
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера; ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; глюкокортикостерондные препараты системного действия -дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкии-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.

С осторожностью

  • нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
  • возраст старше 65 лет;
  • нарушение функции ночек (КК 50-80 мл/мин);
  • одновременное применение с препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»; блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов; антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторами изоферментов Р450; субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, мегформин, дабигатран).

Применение у детей

Особые указания

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией. Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.У участников исследования, получавших эмтрицитабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаше отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз, В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость. Влияние на сердечно-сосудистую системуНазначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ, Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".Совместное назначение с другими лекарственными препаратамиПрепарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозинаПротивопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом. что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с легальным исходом.Нарушение функции почекПрепарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через каждые 4 недели в течение первого года применения препарата, а затем каждые 3 месяца, У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.Влияние на костную тканьС помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту. Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени. Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации. Заболевания печениБезопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабииа не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения. Лактат-ацидозПри использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем. Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)Комбинированная антиретро в и рус пая терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений. Митохондриальные нарушенияНуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.Синдром восстановления иммунитетаК началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. ОстеонекрозХотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостсроидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях. Пожилые пациентыПрепарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата ЭвиплераВ препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врожденными нарушениями непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак "желтый солнечный закат" (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.Контрацепция у мужчин и женщинВо время приема препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.Репродуктивная функцияНе имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмамиПрепарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось. Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина. Препараты, противопоказанные для совместного примененияНаблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения рН в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.Диданозин: одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан.Эвиплера - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, вапкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдсслейкин).Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента СУРЗА.отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 мг 1 раз/сут и 300 мг1 раз/сут) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vilro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться. Другие виды взаимодействияВзаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой "↑", снижение - "↓" и отсутствие изменения - "↔").Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Эвиплера и другими лекарственными средствами.
Лекарственные препаратыВоздействие на фармакокинетические параметры (AUC, Сmax, Сmin) других препаратовРекомендации но одновременному приему с другими препаратами
Противовирусные препараты
Антиретровирусные средства
Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной траскриптазы (НИОТ/Н(m)ИОТ)
Диданозин/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьОдновременный прием препарата Эвиплера и диданозинане рекомендуется
Диданозин (400 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1Диданозин:AUC: ↑12%Сmin: не применимоСmax: ↔Рилпивирин:AUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔
Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумаратОдновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг1 раз/сут связано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина. Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопроксила фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологической неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Ингибиторы протеазы - усиленные низкой дозой ритонавира
Атазанавир/Ритонавир/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьОдновременный прием препарата Эвиплера с усиленными ритонавиром ИМ вызывает повышении концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). Коррекция дозы не требуется.
Атазанавир/Ритонавир/РилпивиринВзаимодействие не изучалось
Атазанавир (300 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут)АтазанавирAUC: ↓25%Сmin: ↓28%Сmax: ↓26%ТенофовирAUC: ↑37%Сmin: ↑34%Сmax: ↑29%
Дарунавир/Ритонавир/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалось
Дарунавир (800 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1ДарунавирAUC: ↔Сmin: ↓11%Сmax: ↔РилпивиринAUC: ↑130%Сmin: ↑178%Сmax: ↑79%
Дарунавир (300 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут)ДарунавирAUC: ↔Сmin: ↔ТенофовирAUC: ↑22%Сmin: ↑37%
Лопинавир/Ритонавир/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалось
Лопинавир (400 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 2 раз/сут)/Рилпивирин1 (мягкие капсулы)ЛопинавирAUC: ↔Сmin: ↓11%Сmax: ↔РилпивиринAUC: ↑52%Сmin: ↑74%Сmax: ↑29%
Лопинавир (400 мг 1 раз/сут)/Ритонавир (100 мг 2 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут)Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔ТенофовирAUC: ↑32%Сmax: ↔Сmin: ↑51%
Антагонисты рецептора ССR5
Маравирок/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьНе ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.Коррекция дозы не требуется.
Маравирок/РилпивиринВзаимодействие не изучалось
Маравирок (300 мг 2 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут)AUC: ↔Сmax: ↔Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалось
Ралтегравир/РилпивиринВзаимодействие не изучалось
Ралтегравир (400 мг 1 раз/сут)/Тенофовира дизопроксила фумаратРалтегравир AUC: ↑49%С12h: ↑3%Сmax: ↑64%(механизм взаимодействия неизвестен)ТенофовирAUC: ↓10%С12h: ↓13%Сmin: ↓23%Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия.Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
РибавиринВзаимодействие с другими компонентами препарата Эвиплера не изучалось.Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется.
Телапревир/ РилпивиринТелапревирAUC: ↓5%Сmin: ↓11%Сmax: ↓3%РилпивиринAUC: ↑78%Сmin: ↑93%Сmax: ↑49%Совместное применение препарата Эвиплера и телапревира может вызывать увеличение концентрации рилпивирина в плазме. Коррекция дозы не требуется.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьСопутствующее использование препарата Эвиплера с азольными противогрибковыми препаратами может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). При дозе рилпивирина 25 мг коррекция доза не требуется.
Кетоконазол (400 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1Флуконазол2Итраконазол2Позаконазол2Вориконазол2КетоконазолAUC: ↓24%Сmin: ↓66%Сmax: ↔РилпивиринAUC: ↑49%Сmin: ↑76%Сmax: ↑30%
Кетоконазол/Тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не изучалось
Антимикобактериальные препараты
Рифабутин/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьПрепарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с рифабутином, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Рифабутин (300 мг 1 раз/сут)/ Рилпивирин1Рифабутин AUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔25-О-дезацетил-рифабутин:AUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔РилпивиринAUC: ↓46%Сmin: ↓49%Сmax: ↓35%
Рифабутин/Тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не изучалось
Рифабутин/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьПрепарат Эвиплера не должен использоваться в концентрации с рифампицином, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/ Рилпивирин1Рифампицин AUC: ↔Сmin: не применимоСmax: ↔25-дезацетил-рифабутин:AUC: ↓9%Сmin: не применимоСmax: ↔РилпивиринAUC: ↓80%Сmin: ↓89%Сmax: ↓69%
Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз/сут)РифампицинAUC: ↔Сmax: ↔ТенофовирAUC: ↔Сmax: ↔
Антибиотики группы макролидов
КларитромицинЭритромицинТролеандомицинВзаимодейтвие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Одновременный прием препарата Эвиплера с макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3A). Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, например, азитромицина.
Противосудорожные препараты
КарбамазепинОкскарбазепинФенобарбиталФенитоинВзаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьПрепарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с ингибиторами протонной помпы, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Омепразол (20 мг 1 раз/сут)/Рилпивирин1Лансопразол2Рабепразол2Пантопразол2Эзомепразол2ОмепразолAUC: ↓14%Сmin: не применимоСmax: ↓14%РилпивиринAUC: ↓40%Сmin: ↓33%Сmax: ↓40%
Омепразол/Тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не изучалось
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьПрепарат Эвиплера должен использоваться с особой осторожностью в комбинации с антагонистами Н2-рецепторов, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты Н2-рецепторов, которые можно применять 1 раз/сут. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов Н2-рецепторов, которые должны назначаться, как минимум, за 12 ч до или через 4 ч после получения препарата Эвиплера.
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 ч до приема рилпивирина)/Рилпивирин1Циметидин2Низатидин2Ранитидин2РилпивиринAUC: ↓9%Сmin: не применимоСmax: ↔
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 2 ч до приема рилпивирина)/Рилпивирин1РилпивиринAUC: ↓76%Сmin: не применимоСmax: ↓85%
Фамотидин (однократная доза 40 мг за 4 ч до приема рилпивирина)/Рилпивирин1РилпивиринAUC: ↑13%Сmin: не применимоСmax: ↑21%
Фамотидин/Тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не изучалось
Антацидные средства
Антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция)Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью в комбинации с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Антациды должны назначаться либо, как минимум, за 12 ч до или через 4 ч после получения препарата Эвиплера.
Наркотические анальгетики
Метадон/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьПри одновременном приеме метадона и препарата Эвиплера коррекция дозы не требуется.Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым больным может потребоваться коррекция поддерживающей дозы метадона.
Метадон (60-100 мг 1 раз/сут, индивидуализированная доза)/РилпивиринR(-) метадонAUC: ↓16%Сmin: ↓22%Сmax: ↓14%РилпивиринAUC: ↔*Сmin: ↔*Сmax: ↔** на основании исторического контроля
Метадон/Тенофовира дизопроксила фумаратМетадонAUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔ТенофовирAUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔
Ненаркотические анальгетики
Парацетамол/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьКоррекции дозы не требуется.
Парацетамол (однократная доза 500 мг)/Рилпивирин1ПарацетамолAUC: ↔Сmin: не применимоСmax: ↔РилпивиринAUC: ↔Сmin: ↑26%Сmax: ↔
Парацетамол/Тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не изучалось
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол/Норэтиндрон/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьКоррекции дозы не требуется.
Этинилэстрадиол (0.035 мг 1 раз/сут)/РилпивиринНорэтиндрон (1 мг 1 раз/сут)/РилпивиринЭтинилэстрадиолAUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↑17%НорэтиндронAUC: ↔Сmin: ↔Сmax: ↔РилпивиринAUC: ↔*Сmin: ↔*Сmax: ↔** на основании исторического контроля
Этинилэстрадиол/Норэтиндрон/Тенофовира дизопроксила фумаратЭтинилэстрадиолAUC: ↔Сmax: ↔ТенофовирAUC: ↔Сmax: ↔
Антиаритмические препараты
ДигоксинВзаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с препаратом Эвиплера.
Антикоагулянты
ДабигатранВзаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с препаратом Эвиплера, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).
Гипогликемические средства
МетформинВзаимодействие с каким-либо компонентом препарата Эвиплера не изучалось.Комбинированное использование препарата Эвиплера с метформином может вызвать повышение концентрации метформина в плазме (ингибирование Р-гликопротеина в кишечнике).Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента в начале и по окончанию терапии.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)Не проводилось исследований взаимодействий ни с одним из активных компонентов препарата Эвиплера.Препарат Эвиплера не должен использоваться в комбинации с препаратами, содержащими Зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. Это может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Эвиплера.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Аторвастатин/ЭмтрицитабинВзаимодействие не изучалосьКоррекции дозы не требу
Маммология

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Эксперт: врач-маммолог (рентгенолог, онколог, гинеколог) Марина Львовна Травина Врачи-маммологи все …

+МАМА 23.05.2020

Трещины сосков и как от них избавиться

+МАМА 23.05.2020

Диффузный фиброаденоматоз молочной железы

+МАМА 23.05.2020
Гинекология

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Эксперт: врач акушер-гинеколог, член Ассоциации акушеров–гинекологов и анестезиологов Крыма Лиля …

+МАМА 23.05.2020

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

+МАМА 23.05.2020

Болезненные менструации (альгодисменорея): насколько это серьезно?

+МАМА 23.05.2020

Маловодие при беременности

При маловодии (олигогидрамнионе) происходит уменьшение количества околоплодных вод во время беременности, причем, возникнуть такое состояние может на любом сроке вынашивания малыша. Обычно будущая мама не …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Головная боль при беременности

Головную боль при беременности испытывают многие женщины. Ниже мы расскажем о том, по каким причинам она может возникать и как от нее избавиться, не причинив …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Второй скрининг при беременности

В современном мире информация о здоровье, пожалуй, занимает одно из первых мест среди сведений, которые интересуют людей больше, чем все остальное. А информация о ведении …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Предвестники родов у повторнородящих

Беременность — период, который продолжается от момента зачатия ребенка до его рождения. В среднем он длится около 40 недель или 10 акушерских месяцев. Согласно клиническим …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Как правильно дышать при схватках и родах

Каждой будущей маме кажется, что ее беременность длится очень долго. Но на самом деле вы не успеете оглянуться, как незаметно пролетит время и наступит долгожданный …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды