Калетра® инструкция по применению лекарственного препарата

Нарушение функции печени Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калетра^® пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и нарушениями функции печени легкой или средней степени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В пострегистрационных исследованиях зарегистрированы случаи нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом), которые обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира. Нарушение функции почек Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение плазменной концентрации лопинавира/ритонавира. Т.к. лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Этанол и пропиленгликоль Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42.4% об./об.) и пропиленгликоль (15.3% масс/об.). В 1 мл препарата содержится 356.3 мг этанола и 152.7 мг пропиленгликоля. Этанол конкурентно ингибирует метаболизм пропиленгликоля при совместном их применении, что может приводить к повышению концентрации пропиленгликоля. Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга, беременных женщин и детей. Чтобы избежать токсических эффектов этанола и пропиленгликоля у детей, следует учитывать общее количество этих веществ, поступающих в организм при применении содержащих их лекарственных препаратов. У детей, принимающих лопинавир/ритонавир в виде раствора для приема внутрь, необходим тщательный мониторинг таких реакций, как повышение осмолярности (с лактоацидозом или без него) и концентрации креатинина в плазме крови, поражение почек, угнетение ЦНС (включая помрачнение сознания, кому и апноэ), судороги, артериальная гипотензия, сердечные аритмии, изменения на ЭКГ и гемолиз. В стандартной дозе препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) содержится 0.8 г фруктозы, что следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы. Содержащийся в растворе для приема внутрь глицерол (до 0.3 г в одной дозе) может в случае передозировки препарата вызывать головную боль и желудочно-кишечное расстройство. Содержащийся в растворе для приема внутрь калия ацесульфам в случае передозировки препарата может вызвать желудочно-кишечное расстройство. Наличие в составе препарата ацесульфама калия также следует учитывать пациентам, которым назначена диета с низким содержанием калия. Недоношенные младенцы Безопасная и эффективная доза препарата Калетра^® (раствор для приема внутрь) у недоношенных младенцев не определена. Принимая во внимание потенциальные токсические эффекты этанола и пропиленгликоля, препарат Калетра^® (раствор для приема внутрь) противопоказан у недоношенных младенцев в раннем послеродовом периоде. Недоношенные младенцы находятся в группе риска по возникновению побочных реакций, вызванных пропиленгликолем, вследствие сниженной способности к его метаболизму, приводящей к накоплению пропиленгликоля в организме. В пострегистрационных исследованиях, преимущественно у недоношенных младенцев, получавших препарат Калетра^® (раствор для приема внутрь), были описаны угрожающие жизни случаи кардиотоксичности (включая полную атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактоацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и случаи затруднения дыхания со смертельным исходом Сахарный диабет/гипергликемия В пострегистрационном периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения о таких случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным. Панкреатит У больных, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этой побочной реакции с применением лопинавира/ритонавира не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения препаратом Калетра^®. Следует учитывать возможность развития панкреатита при появлении соответствующих клинических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) или отклонений в лабораторных показателях (например, повышение активности липазы или амилазы сыворотки крови). Пациентов, у которых появляются эти признаки или симптомы, следует обследовать; при наличии клинических показаний следует временно прекратить терапию препаратом Калетра^® и/или другими антиретровирусными препаратами. Резистентность/перекрестная резистентность При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы. Гемофилия У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных побочных реакций при лечении ингибиторами протеазы не установлены. Удлинение интервала PR На фоне применения лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях AV-блокады II и III степени при применении лопинавира/ритонавира у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов препарат Калетра^® следует применять с осторожностью. Электрокардиограмма Интервал QT_cF (скорректированный по Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальное стандартное отклонение QT_cF по сравнению с плацебо составило 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при применении вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QT_cF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QT_cF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс. В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития AV-блокады II или III степени. Перераспределение жировой ткани На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Их связь с терапией препаратом Калетра^® не установлена. Повышение концентрации липидов Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии нарушений липидного обмена показана соответствующая терапия. Синдром восстановления иммунитета У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии. Остеонекроз Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо обращаться к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции. Применение у пациентов пожилого возраста Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию. Применение у детей Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей не изучалось. Взаимодействие Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир; применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра^® с рифампицином, применение препарата Калетра^® и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра^® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, препараты для лечения эректильной дисфункции, а именно силденафил, тадалафил, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой. Препарат Калетра^® не является средством для полного излечения ВИЧ-1 инфекции, и у пациентов могут сохраняться заболевания, связанные с ВИЧ-1-инфекцией, в т.ч. оппортунистические инфекции. При использовании препарата Калетра^® пациенты должны находиться под наблюдением врача. Для того чтобы избежать распространения ВИЧ-1 инфекции пациентам следует рекомендовать следующее:

• не передавать другим людям одноразовые иглы и другие инструменты для инъекций;
• не передавать другим людям личные вещи, на которых могут быть кровь или биологические жидкости, такие как зубные щетки и бритвы;
• не иметь никаких половых контактов без защиты. Всегда практиковать безопасный секс с использованием латексных или полиуретановых презервативов, чтобы снизить риск контакта со спермой, влагалищными выделениями или кровью;
• воздержаться от кормления грудью. Неизвестно, может ли ребенок получить препарат Калетра^® с грудным молоком, и может ли препарат нанести вред ребенку. Кроме того, матери, инфицированные ВИЧ-1, не должны кормить грудью, потому что ребенок может быть инфицирован ВИЧ-1 через грудное молоко.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизирующихся изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фозфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое и побочное действие которых может усиливаться и продлеваться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и снизить его терапевтический эффект.Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.Препараты для лечения ВИЧНуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)Ставудин и ламивудинНе наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.ДиданозинДиданозин рекомендуется принимать натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или спустя 2 часа после приема раствора Калетра^® во время еды.Зидовудин и абакавирЛопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.ТенофовирИсследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует проводить мониторинг побочных эффектов, связанных с применением тенофовира.Другие НИОТСообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (пкдко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)НевирапинНе отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Предполагается, что лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут с невирапином противопоказано.ЭфавирензУ больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33.3% с 400/100 мг 2 раза/сут до 533/133 мг 2 раза/сут на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза без эфавиренза.У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2 раза/сут.Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме 2 раза/сут без эфавиренза (см. раздел "Режим дозирования").Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано. ДелавирдинДелавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.РилпивиринПри одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.ЭтравиринПри одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.Ингибиторы протеазы ВИЧАмпренавирЛопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению С_min, C_max при этом существенно не меняется,по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.ФосампренавирИсследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. ИндинавирЛопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C_max , увеличение С_min по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.НелфинавирЛопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и C_max существенно не изменяются, наблюдается увеличение С_min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.РитонавирПри совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.СаквинавирЛопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, C_max и С_min ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.ТипранавирПри одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С_min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.Ингибиторы протеазы вируса гепатита СТелапревирОдновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C_ss телапревира без изменения C_ss лопинавира. БоцепревирОдновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C_ss боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5МаравирокОдновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока следует должен производить в соответствии с его инструкцией по применению.Другие препараты Наркотические анальгетикиФентанилТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).Антиаритмические средства Бепридил, лидокаин и хинидинПри одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.ДигоксинВ литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке.Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTПод влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повышаться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных реакций со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связанных с применением данных противоопухолевых препаратов. Дозы нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.АнтикоагулянтыВозможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).РивароксабанОдновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C_ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.Ламотриджин и вальпроевая кислотаСнижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.АнтидепрессантыБупропионОдновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.ТразодонОдновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости рассмотреть снижение дозы тразодона.Антипсихотические средстваКветиапин, блонансерин и пимозидТ.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.Снотворные средстваМидазолам и триазоламТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.Запрещается применение мидазолама внутрь в комбинации с препаратом Калетра^®, но разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лекарственным препаратом Калетра^®. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированного седативного эффекта следует назначить соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении.Стимуляторы моторики ЖКТ, в т.ч. рвотные средстваЦизапридТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприд противопоказано.Бета₂-адреномиметики СалметеролТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.Альфа₁-адреноблокаторыАлфузозинТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.Антиаритмические средстваАмиодаронТ.к. лопинавир/ритонавир ингибир ет изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.Алкалоиды спорыньиЭрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометринТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может повышаться, при этом увеличивая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано. Противогрибковые средстваКетоконазол, итраконазолСывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применение итраконазола и кетоконазола в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.ВориконазолИсследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.Препараты для лечения подагрыПри одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует проводить в соответствии с его инструкцией по применению.Антибактериальные средстваКларитромицинЛопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.Фузидовая кислотаТ.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидовой кислоты в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности острым некрозом скелетных мышц. При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.Противотуберкулезные препаратыРифабутинПри одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней С_mах и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное вещество и активного 25-О-дезацетил метаболита) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.РифампицинОдновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в стандартной дозе может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов. Совместное применение рифампицина с комбинацией лопинавир/ритонавир в стандартной дозе противопоказано.При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг 2 раза/сут) снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного применения рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг 2 раза/сут соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного применения рифампицина.В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза/сут приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом доза лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться только после начала терапии рифампицином. Необходим тщательный мониторинг функции печени.Противопаразитарные средстваВозможно снижение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.Глюкокортикоидные средства (ГКС)ДексаметазонДексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.ФлутиказонОдновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии превышает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы ГКС под тщательным контролем местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.Дисульфирам/метронидазолКалетра^® раствор для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.Блокаторы медленных кальциевых каналовФелодипин, нифедипин, никардипинМожет наблюдаться увеличение сывороточных концентраций указанных препаратов при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.Ингибиторы ФДЭ5Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном применении этих препаратов можно ожидать значительного повышения их концентраций и развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция.АванафилОдновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.СилденафилПрименять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано.ТадалафилПрименение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении лопинавира/ритонавира противопоказано.Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.ВарденафилОдновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.Лекарственные препараты на основе лекарственных растенийПациентам, получающим лопинавир/ритонавир, противопоказано одновременное применение препаратов, содержащих зверобой, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может развиваться вследствие индукции изофермента CYP3A4 и привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазыЛопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При применении в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_mах и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно, что увеличивает риск развития серьезных побочных реакций (миопатии и рабдомиолиза).Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.ИммунодепрессантыКонцентрации этих препаратов в плазме крови (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.Антигистаминные препаратыАстемизол и терфенадинТ.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови могут повышаться, при этом увеличивая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и астемизо