Лекарства и субстанции

Биктарви™ инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL, Ltd. (Великобритания)

Код ATX: J05AR20

Активное вещество: эмтрицитабин

Лекарственная форма: Биктарви™

Препарат отпускается по рецепту Биктарви™
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+25 мг+200 мг: 30 шт.
рег. №: ЛП-006054 от 22.01.20 - Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Биктарви™

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, капсулообразные; с гравировкой "GSI" на одной стороне и "9883" - на другой.

 1 таб.
биктегравир натрия52.45 мг,
 что соответствует содержанию биктегравира50 мг
тенофовир алафенамид фумарат28.04 мг,
 что соответствует содержанию тенофовира алафенамида25 мг
эмтрицитабин200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II Коричневый 85F165072 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный).

30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с контейнером или саше с поглотителем влаги - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакологическое действие

Механизм действия

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Тенофовир алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, более эффективен, чем тенофовир дизопроксил фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0.05 до 6.6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нмоль (0.162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК50 от <0.05 до 1.71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50 = 1.1 нмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0.10 до 12.0 нмоль), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0.91 до 2.63 нмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0.007 до 0.075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1.3, 2.2 и 2.9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0.4, 1.9 и 0.5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовиру алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Среди пациентов исследования Фазы 3, ранее не получавших лечения, и пациентов с вирусологической супрессией исследования Фазы 3, получавших препарат Биктарви™, не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшими на фоне лечения генотипическими или фенотипическими заменами, приводящими к резистентности к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=10 с уровнем РНК ВИЧ-1 ?200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, неделя 48, неделя 96 (исследование ранее не получавших лечения) или на момент преждевременного прекращения приема препарата). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности ингибитора интегразы с мутацией Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 96-ю неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности ингибитора интегразы с мутацией T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на последнем визите - на 96-й неделе.

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы (ИИ) клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ?2.5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2.5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3.4 и 2.8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против ВИЧ-1 мутантных клонов, резистентных к пяти ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), трем НИОТ и четырем ингибиторам протеазы (ИП), по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовиру алафенамиду.

Показания к применению

  • лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат принимают внутрь, во время еды или натощак. Таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать или разламывать.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви™ – 1 таб./сут.

Если пропуск приема дозы препарата составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви™ и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата пропущен более чем на 18 ч, пациенту не следует принимать эту дозу, необходимо продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение 1 ч после приема препарата Биктарви™ пациенту следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через 1 ч после приема препарата Биктарви™ в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Данные относительно применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Коррекция дозы препарата Биктарви™ у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек (расчетный КК ?30 мл/мин) не требуется. Прием препарата Биктарви™ не следует начинать пациентам с расчетным КК <30 мл/мин, поскольку имеющиеся данные относительно применения препарата в данной популяции ограничены.

Коррекции дозы препарата для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви™ у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата у этой группы пациентов противопоказан.

Безопасность и эффективность препарата Биктарви™ у пациентов в возрасте до 18 лет не доказаны. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований Фаз 2 и 3 и в пострегистрационном периоде с применением препарата Биктарви™. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 48 недель были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Нежелательные реакции перечислены согласно классам систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ?1/100 до <1/10) и нечасто (от ?1/1000 до <1/100).

Список нежелательных реакций1

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия2.

Нарушения психики: часто – депрессия, необычные сновидения; нечасто – суицидальное поведение, тревога, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, тошнота; нечасто – рвота, боль в области живота, диспепсия, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – ангионевротический отек3,4, сыпь, зуд, крапивница4.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – артралгия.

Прочие: часто – усталость.

1 За исключением ангионевротического отека, анемии и крапивницы (см. примечание 2, 3 и 4), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви™. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях Фазы 3 с применением препарата Биктарви™ при участии ранее не получавших лечения пациентов в течение 96 недель.

2 Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин+тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационных условиях при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

3 Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

4 Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовир.

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма

Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Изменения уровня креатинина в сыворотке

Обнаружено, что биктегравир повышает содержание креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 96 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0.09 (0.01; 0.16) мг/дл (8.0 [0.9; 14.1] мкмоль/л), 0.09 (0.03; 0.17) мг/дл (8.0 [2.6; 15.0] мкмоль/л) и 0.11 (0.04; 0.18) мг/дл (9.7 [3.5; 15.9] мкмоль/л) к 96-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви™, абакавир/долутегравир/ламивудин и долутегравир+эмтрицитабин/тенофовир алафенамид соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек и мочевыводящих путей в группе пациентов, принимавших Биктарви™, на протяжении 96 недель.

Изменения уровня билирубина

В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 15% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви™ в течение 96 недель. Повышение было, как правило, 1 (11%) или 2 (4%) степени (?1-2.5 * ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными патологическими изменениями со стороны печени. Четверо пациентов, принимавших Биктарви™ (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3 степени, что не было учтено, как относящееся к исследованию. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви™ до 96 недели.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией гепатита В и ВИЧ

У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви™ (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании Фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании Фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви™ был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел "Фармакологическое действие").

Противопоказания к применению

  • пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
  • пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
  • почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (имеются ограниченные данные об использовании препарата Биктарви™ у данной популяции);
  • совместное применение со следующими лекарственными препаратами:
    • рифампицин,
    • зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
  • период грудного вскармливания;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
  • повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовиру алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

  • у пациентов с нарушением функции печени, в т.ч. хроническим активным гепатитом;
  • одновременно со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
    • другие лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) (верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир),
    • антибиотики группы макролидов (азитромицин и кларитромицин),
    • пероральные противодиабетические препараты (метформин) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):

  • препараты потенциально ингибирующие как CYP3A, так и UGT1A1 (атазанавир);
  • антимикобактериальные препараты (рифабутин, рифапентин);
  • противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин);
  • сукральфат;
  • иммунодепрессанты (циклоспорин /для в/в применения или приема внутрь/);
  • противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):

  • антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
  • лекарственные препараты, содержащие тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемые для лечения инфекции ВГВ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).

Особые указания

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям. Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени. Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви™ у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), ограничены. Препарат Биктарви™ содержит тенофовир алафенамид, который обладает активностью против вируса гепатита В (ВГВ). Прерывание терапии препаратом Биктарви™ у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви™, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность препарата Биктарви™ для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения. Масса тела и метаболические параметры В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами. Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеозидных/нуклеотидных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения. Оппортунистические инфекции У пациентов, получающих препарат Биктарви™ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями. Остеонекроз Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении. Нефротоксичность Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида. Назначение совместно с другими лекарственными препаратами Препарат Биктарви™ не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с пищевыми добавками или лекарственными средствами, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви™ следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви™ следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви™: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для в/в применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат. Препарат Биктарви™ не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви™ (см. раздел "Побочное действие").

Лекарственное взаимодействие

Исследования взаимодействия препарата Биктрави™ с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей. Биктарви™ не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ. Биктегравир Биктегравир метаболизируется под действием цитохрома CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких, как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви™ и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально подавляющими как CYP3A, так и UGT1A1, такими, как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим одновременное назначение не рекомендуется. Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу). Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви™ с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви™ можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1. Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором CYP in vivo. Тенофовир алафенамид Тенофовир алафенамид переносится Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение препарата Биктарви™ с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви™ и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви™ с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида. Тенофовир алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Эмтрицитабин Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия между препаратами показали, что вероятность опосредованного цитохромом CYP взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина. Другое взаимодействие Взаимодействие между препаратом Биктарви™ или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице (повышение обозначено символом "?", снижение – символом "?", а отсутствие изменений – символом "?"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%). Таблица. Взаимодействие между препаратом Биктарви™ или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами
Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin Рекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви™
Лекарственные препараты растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви™.
Противоинфекционные препараты
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин (600 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Биктегравир: AUC: ? 75% Cmax: ? 28% Взаимодействие с тенофовиром алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви™.
Рифабутин (300 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Индукция CYP3A и P-gp) Биктегравир: AUC: ? 38% Cmin: ? 56% Cmax: ? 20% Взаимодействие с тенофовиром алафенамидом не изучено. Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида.
Рифапентин (Индукция CYP3A и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется.
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Атазанавир (300 мг 1 раз/сут), кобицистат (150 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Биктегравир: AUC: ? 306% Cmax: ? Совместное применение не рекомендуется.
Атазанавир (400 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A и UGT1A1) Биктегравир: AUC: ? 315% Cmax: ?
Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита C
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз/сут), биктегравир/ тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин2 Биктегравир: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Эмтрицитабин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Тенофовир алафенамид: AUC: ? Cmax: ? Ледипасвир: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Софосбувир: AUC: ? Cmax: ? Метаболит софосбувира GS-331007: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир (100/ 100/ 400 + 100 мг3 1 раз/сут), биктегравир/ тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин (Ингибирование P-gp/BCRP) Биктегравир: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Эмтрицитабин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Тенофовир алафенамид: AUC: ? 57% Cmax: ? 28% Софосбувир: AUC: ? Cmax: ? Метаболит софосбувира GS-331007: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Велпатасвир: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Воксилапревир: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Противогрибковые средства
Вориконазол (300 мг 2 раза/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A) Биктегравир: AUC: ? 61% Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Итраконазол Позаконазол (Ингибирование P-gp/BCRP) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме.
Антибиотики группы макролидов
Азитромицин Кларитромицин (Подавление P-gp) Взаимодействие не изучено. Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме. Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви™.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин (титруемый с 100 мг до 300 мг 2 раза/сут), тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин4 (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Тенофовир алафенамид: AUC: ? 54% Cmax: ? 57% Взаимодействие с биктегравиром не изучено. Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентрации биктегравира в плазме. Совместное применение не рекомендуется.
Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется.
Антацидные препараты, БАД и препараты, содержащие буферные компоненты
Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 ч, натощак): AUC: ? 52% Cmax: ? 58% Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 ч, натощак): AUC: ? Cmax: ? Биктегравир (одновременное применение натощак): AUC: ? 79% Cmax: ? 80% Биктегравир (одновременное применение во время еды): AUC: ? 47% Cmax: ? 49% Препарат Биктарви™ не следует принимать одновременно с пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира (см. раздел "Особые указания"). Препарат Биктарви™ следует принимать не менее чем за 2 ч до еды или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий.
Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (одновременное применение, натощак): AUC: ? 63% Cmax: ? 71% Биктегравир (одновременное применение во время еды): AUC: ? Cmax: ? 25% Препарат Биктарви™ следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды.
Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (одновременное применение, натощак): AUC: ? 33% Cmax: ? 42% Биктегравир (одновременное применение во время еды) AUC: ? Cmax: ? Препарат Биктарви™ и пищевые добавки или лекарственные средства, содержащие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи.
Сукральфат (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме. Совместное применение не рекомендуется.
Антидепрессанты
Сертралин (50 мг однократно), тенофовир алафенамид6 Тенофовир алафенамид: AUC: ? Cmax: ? Сертралин: AUC: ? Cmax: ? Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается. Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин (в/в или внутрь) (Ингибирование P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви™ не изучено. Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей.
Пероральные противодиабетические препараты
Метформин (500 мг 2 раза/сут), биктегравир/ тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин (Ингибирование OCT2/MATE1) Метформин: AUC: ? 39% Cmin: ? 36% Cmax: ? При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции доз не требуется. У больных с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактатацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина.
Пероральные контрацептивы
Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут)/ этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), биктегравир1 Норэлгестромин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Норгестрел: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Этинилэстрадиол: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут), этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин4
Седативные/снотворные препараты
Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/ тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин Мидазолам: AUC: ? Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/ тенофовир алафенамид/ эмтрицитабин Мидазолам: AUC: ? Cmax: ? Коррекции дозы при совместном применении не требуется.
1 Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно. 2 Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг 1 раз/сут. 3 Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов. 4 Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг 1 раз/сут. 5 Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл. 6 Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз/сут. На основании результатов исследований межлекарственного взаимодействия, проведенных с применением препарата Биктарви™ или компонентов препарата Биктарви™, не было выявлено и не ожидалось никакого клинически значимого межлекарственного взаимодействия между компонентами препарата Биктарви™ и следующими лекарственными препаратами: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол или розувастатин.
Маммология

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Эксперт: врач-маммолог (рентгенолог, онколог, гинеколог) Марина Львовна Травина Врачи-маммологи все …

+МАМА 23.05.2020

Трещины сосков и как от них избавиться

+МАМА 23.05.2020

Диффузный фиброаденоматоз молочной железы

+МАМА 23.05.2020
Гинекология

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Эксперт: врач акушер-гинеколог, член Ассоциации акушеров–гинекологов и анестезиологов Крыма Лиля …

+МАМА 23.05.2020

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

+МАМА 23.05.2020

Болезненные менструации (альгодисменорея): насколько это серьезно?

+МАМА 23.05.2020

Сокращение матки после родов: какая норма?

Роды – важнейший период в жизни любой женщины. Она становится мамой и теперь ее жизнь делится на два этапа – до и после рождения ребенка. …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?

Беременность и роды – сложнейшие процессы в жизни женщины. Но вот они уже позади. Ребенок родился – и счастливая мама держит малыша на руках и …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Маловодие при беременности

При маловодии (олигогидрамнионе) происходит уменьшение количества околоплодных вод во время беременности, причем, возникнуть такое состояние может на любом сроке вынашивания малыша. Обычно будущая мама не …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Головная боль при беременности

Головную боль при беременности испытывают многие женщины. Ниже мы расскажем о том, по каким причинам она может возникать и как от нее избавиться, не причинив …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды

Второй скрининг при беременности

В современном мире информация о здоровье, пожалуй, занимает одно из первых мест среди сведений, которые интересуют людей больше, чем все остальное. А информация о ведении …

+МАМА 23.05.2020 Беременность и роды