Инспра® инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER, Inc. (США)

Код ATX: C03DA04

Активное вещество: эплеренон

Лекарственная форма: Инспра®

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Инспра®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, ромбовидной формы, с надписью "NSR" над цифрой "25" на одной стороне и "Pfizer" - на другой.

	1 таб.
эплеренон	25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 35.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 15.375 мг, натрия кроскармеллоза - 4.25 мг, гипромеллоза - 2.55 мг, натрия лаурилсульфат - 0.85 мг, тальк - 0.85 мг, магния стеарат - 0.425 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай желтый YS-1-12524-A - 3.825 мг (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный).

10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (20) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, ромбовидной формы, с надписью "NSR" над цифрой "50" на одной стороне и "Pfizer" - на другой.

	1 таб.
эплеренон	50 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 71.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30.75 мг, натрия кроскармеллоза - 8.5 мг, гипромеллоза - 5.1 мг, натрия лаурилсульфат - 1.7 мг, тальк - 1.7 мг, магния стеарат - 0.85 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай желтый YS-1-12524-A - 5.1 мг (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный).

Клинико-фармакологическая группа

Калийсберегающий диуретик

Фармако-терапевтическая группа

Диуретическое калийсберегающее средство

Фармакологическое действие

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Показания к применению

инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда;
хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II ФК по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (фракция выброса ≤35%).

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Инспра^®.

Для индивидуального подбора дозы можно применять дозировки 25 и 50 мг.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность, начиная со II ФК по классификации NYHA

Лечение также следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и увеличивать ее до 50 мг 1 раз/сут через 4 недели с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу).

Максимальная суточная доза составляет 50 мг. После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до 6 ммоль/л или более, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5 ммоль/л.

Общие рекомендации

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата Инспра^®, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу).

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови. Препарат Инспра^® не удаляется при гемодиализе. У пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA и нарушениями функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу). У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

Опыта применения препарата Инспра^® у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра^® у таких пациентов. У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра^® в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. Применение препарата Инспра^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра^® можно начать с дозы 25 мг 1 раз/сут, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

Таблица. Подбор дозы после начала лечения

Концентрация калия в сыворотке крови (ммоль/л)	Действие	Изменение дозы
<5	Увеличение дозы	с 25 мг через день до 25 мг 1 раз/сут с 25 мг 1 раз/сут до 50 мг 1 раз/сут
5-5.4	Поддерживающая доза	Доза остается прежней
5.5-5.9	Снижение дозы	с 50 мг 1 раз/сут до 25 мг 1 раз/сут с 25 мг 1 раз/сут до 25 мг через день с 25 мг через день - временная отмена препарата
≥6	Отмена препарата	Не применимо

Побочное действие

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; нечасто - гипонатриемия, гипотиреоз.

Психические расстройства: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок; нечасто - головная боль, гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда, выраженное снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, запор; нечасто - метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожный зуд; нечасто - повышенное потоотделение, сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги в икроножных мышцах ног, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Прочие: нечасто - гинекомастия, астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Противопоказания к применению

клинически значимая гиперкалиемия;
концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
детский и подростковый возраст до 18 лет (опыта применения препарата у пациентов данной возрастной группы нет);
повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете 2 типа и микроальбуминурии; нарушениях функции почек (КК <50 мл/мин); одновременном применении ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, сильных индукторов изофермента CYP3A4, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим; пациентам пожилого возраста.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Применение у детей

Опыта применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется.

Особые указания

ГиперкалиемияПри лечении препаратом Инспра^® может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра^® приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.Нарушение функции почекУ пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число больных сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра^® не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра^® противопоказано при тяжелой почечной недостаточности.Нарушение функции печениУ пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (5-6 и 7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) не выявлено увеличение содержания калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.Индукторы изофермента CYP3А4Одновременное применение препарата Инспра^® с сильными индукторами изофермента CYP3А4 не рекомендуется.Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литийВо время лечения препаратом Инспра^® следует избегать применения этих средств.ЛактозаТаблетки препарата Инспра^® содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиЭффекты препарата Инспра^® на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра^®.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействиеКалийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови.Циклоспорин, такролпмус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.Фармакокинетическое взаимодействиеИсследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.Субстраты изофермента CYP3А4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3А4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.Ингибиторы изофермента CYP3А4Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3А4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3А4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано.Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.Индукторы изофермента CYP3А4Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, сильный индуктор изофермента CYP3А4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется.Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Другие препараты на эту букву:

Инсуран НПХИнсулин средней продолжительности действия Импликор®Бета-адреноблокаторы, другие комбинации Инозин пранобексИммуностимулирующее средство Иммуноглобулин человека противоаллергическийМИБП-глобулин ИммеранЯзвы пептической средство лечения - регуляторный пептид ИкселАнтидепрессант ИРС® 19Иммуностимулирующий препарат на основе бактериальных лизатов Имурон-ВакПротивоопухолевое средство - вакцина Ингафитол №2 (сбор для ингаляций №2)Противомикробное средство растительного происхождения ИтраконазолПротивогрибковое средство ИнстиллагельАнтисептическое средство+местный анестетик ИнгитрилИнгибитор протеолиза Иммуновак-ВП-4МИБП-вакцина Инвега®Антипсихотическое (нейролептическое) средство ИкземпраПротивоопухолевое средство, антибиотик ИммунинГемостатическое средство Ирифрин®Альфа-адреномиметик Ипратерол-НативБронходилатирующее средство комбинированное (м-холиноблокатор+бета2-адреномиметик селективный)ИринотелПротивоопухолевое средство, алкалоид ИмуранИммунодепрессивное средство Инвида ОДПСредство лечения эректильной дисфункции, ФДЭ-5 ингибитор

Маммология

Инспра® инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Инспра®

Клинико-фармакологическая группа

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Другие препараты на эту букву:

Болит грудь после родов: что делать?

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Трещины сосков и как от них избавиться

Кесарево сечение: виды, показания, восстановление

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

Как лечить ОРВИ при беременности?

Как оказать первую помощь при родах?

Обвисла грудь после родов: как вернуть прежние формы?

Сокращение матки после родов: какая норма?

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?