Варфарин Никомед инструкция по применению лекарственного препарата

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO.Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T_1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.Средства, уменьшающие эффект варфаринаКолестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени. Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.Средства, усиливающие эффект варфаринаАбциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.Ифосфамид: подавление CYP3A4.Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфаринаДизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.