Зелбораф® инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche, Ltd. (Швейцария)

Код ATX: L01XE15

Активное вещество: вемурафениб

Лекарственная форма: Зелбораф®

Препарат отпускается по рецепту

Зелбораф^®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

рег. №: ЛП-002271 от 04.10.13 - Бессрочно Дата перерегистрации: 25.02.19

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зелбораф®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "VEM" на одной стороне.

	1 таб.
вемурафениб*	240 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10.4 мг, кроскармеллоза натрия - 29.4 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4.25 мг, магния стеарат - 5.95 мг.

Состав пленочной оболочки**: поливиниловый спирт - 8 мг, титана диоксид (Е171) - 4.982 мг, макрогол 3350 - 4.04 мг, тальк - 2.96 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.018 мг.

8 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.

* вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината - 800 мг.
** допускается использование готовой смеси Opadry II Pink 85F14411; качественный и количественный состав готовой смеси Opadry II Pink 85F14411 аналогичен составу пленочной оболочки.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы

Фармакологическое действие

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC₅₀ в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг

Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).

Показания к применению

неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;
болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Зелбораф^® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф^® следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф^® составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф^® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф^® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф^® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф^® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QT_c), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф^® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^® в ходе текущего периода лечения	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^® при возобновлении лечения
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Прием без изменений.	Не применимо.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление любых нежелательных явлений** 2 или 3 степени тяжести	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1.	Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут.
Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1.	Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут.
Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы	Прекратить прием препарата.	Не применимо.
Степень 4
Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести	Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1.	Снизить дозу до 480 мг 2 раза/сут
Второе проявление любых побочных реакций 4 степени тяжести после 1-го снижения дозы	Прекратить прием препарата.	Не применимо.

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф^® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QT_c может потребоваться проведение мониторинга.

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT

Значение QT_c	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф^®
QT_c>500 мс до начала терапии	Прием препарата не рекомендуется.
QT_c>500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс	Прием препарата необходимо прекратить.
Первое выявление QT_c>500 мс во время лечения, отличие QT_c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QT_c ниже 500 мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут.
Второе выявление QT_c>500 мс во время лечения, отличие QT_c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QT_c ниже 500 мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240 мг 2 раза/сут.
Третье выявление QT_с>500 мс во время лечения, отличие QT_c от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, на 60 мс и менее	Прекратить прием препарата.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф^® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочное действие

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф^® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - увеит (включая ирит), иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT; нечасто - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ГГТ***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

Прочие: очень часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

* 3 степени тяжести.

** 3 или 4 степени тяжести.

*** 4 степени тяжести.

Пациенты с болезнью Эрдгейма-Честера (БЭЧ)

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – повышение АД, удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9.1% случаев 3 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*.

Прочие: очень часто – утомляемость.

* 3 степени тяжести.

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф^®, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как "другие" (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7.1 до 8.1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40.9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12.1 недели.

Реакции гиперчувствительности

На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза/сут, отмечалось удлинение интервала QT_с по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии. Удлинение интервала QT_с было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QT_с оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17.7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QT_с >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0.8% пациентов отмечалось удлинение интервала QT_с >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QT_cP >60 мс. Удлинение интервала QT_cP прогнозируется для 0.2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QT_cP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0.043% пациентов мужского пола и 0.046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QT_cP выше 500 мс прогнозируется для 0.05% пациентов мужского пола и 1.1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS, прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - поражение печени, панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Со стороны мочевыводящих путей: частота неизвестна - острое повреждение почек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна - лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз выше ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, патологические изменения концентрации креатинина.

Отдельные нежелательные реакции

Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф^® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо.

Особые популяции пациентов

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие побочных реакций, в т.ч. плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.

При применении препарата Зелбораф^® среди побочных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Противопоказания к применению

почечная недостаточность тяжелой степени;
тяжелая степень печеночной недостаточности;
не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния);
синдром удлиненного интервала QT;
корригированный интервал QT (QT_c) >500 мс до начала терапии;
прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат при одновременном применении варфарина, мощных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP1A2, лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Применение у детей

Противопоказано детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Особые указания

Перед применением препарата Зелбораф^® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф^® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Зелбораф^® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.Реакции гиперчувствительностиПри применении препарата Зелбораф^® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить. Дерматологические реакцииПри применении препарата Зелбораф^® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф^®.При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.Усиление действия лучевой терапииУ пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит. Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.Удлинение интервала QTУдлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф^® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф^®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT_c>500 мс, начинать прием препарата Зелбораф^® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT_c составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф^®, устранить водно-электролитные нарушения (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QT_c до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT_c составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф^® необходимо прекратить. Офтальмологические реакцииПри применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.Совместное применение с ипилимумабомПри совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза/сут) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.Плоскоклеточная карцинома кожиПотенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф^® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже. Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализацииУ пациентов, получавших Зелбораф^®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).После прекращения приема препарата Зелбораф^® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой. Новый очаг первичной меланомыПри применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.Другие злокачественные новообразованияИсходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.Поражение печениПри применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.Пациенты с нарушением функции почекКоррекция стартовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.Лабораторные данныеНа фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1-1.5 × ВГН) до средней (>1.5-3 × ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо. Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).ФотосенсибилизацияУ пациентов, получавших препарат Зелбораф^®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф^® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура ДюпюитренаНа фоне лечения препаратом Зелбораф^® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена. Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение.Влияние вемурафениба на другие лекарственные препаратыВемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1А2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в т.ч. пероральных контрацептивов.Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф^® в зависимости от терапевтического индекса препарата.При одновременном применении препарата Зелбораф^® и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО. Влияние лекарственных препаратов на вемурафенибНа фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин). По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф^® с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф^® следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиИсследования влияния препарата Зелбораф^® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP)Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом увеличивает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%).В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUC_last и AUC_inf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4.2 и 4.7 раз соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг MHO в случае применения вемурафениба в сочетании с варфарином.В ходе исследовании in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.Нельзя исключить, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при применении вемурафениба в многократных пероральных дозах (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) и C_max дигоксина в 1.8 и 1.5 раз соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина.В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.Влияние лекарственных препаратов на вемурафенибВ исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема в дозе 960 мг.В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных о влиянии индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.Лучевая терапияУ пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Другие препараты на эту букву:

Маммология

Зелбораф® инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зелбораф®

Клинико-фармакологическая группа

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Другие препараты на эту букву:

Болит грудь после родов: что делать?

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Трещины сосков и как от них избавиться

Кесарево сечение: виды, показания, восстановление

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

Как лечить ОРВИ при беременности?

Как оказать первую помощь при родах?

Обвисла грудь после родов: как вернуть прежние формы?

Сокращение матки после родов: какая норма?

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?