Рифафор инструкция по применению лекарственного препарата

Влияние на лабораторные и инструментальные исследования Микробиологические методы, используемые для определения плазменных концентраций фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В₁₂) Эти тесты не могут использоваться во время терапии препаратом Рифафор^® (из-за содержания в его составе рифампицина). Тест с бромосульфофталеином (БСФ) Поскольку рифампицин преходяще конкурирует с билирубином и бромосульфофталеином, то для исключения ложно положительных реакций, БСФ тест следует проводить утром до утреннего приема препарата Рифафор^®. Исследования с контрастным веществом для визуализации желчного пузыря Рифампицин из-за конкуренции за билиарную экскрецию может нарушить билиарную экскрецию контрастного вещества, используемого для визуализации желчного пузыря. Таким образом, подобные исследования должны проводиться утром до утреннего приема препарата Рифафор^®. Определение глюкозы в моче с сульфатом меди Из-за присутствия в составе препарата Рифафор^® изониазида могут возникнуть ложно положительные реакции на определение глюкозы в моче с сульфатом меди. Определение кетоновых тел в моче Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче. Взаимодействие с пищей Относится к изониазиду Из-за того, что изониазид обладает некоторой ингибирующей моноаминооксидазу (МАО) активностью, при его приеме может возникнуть взаимодействие с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, красное вино и др.). Кроме этого, возможно ингибирование диаминоксидазы, что может вызвать очень выраженную реакцию (например, головную боль, потливость, сердцебиение, «приливы», чрезмерное снижение артериального давления) на пищу, содержащую гистамин (например, сардины, тунец, другая тропическая рыба). Пища, содержащая тирамин и гистамин у пациентов, получающих Рифафор^®, должна быть исключена. При лечении препаратом Рифафор^® необходимо учитывать официальные рекомендации по применению противотуберкулезных препаратов. По данным программы ЕвроТБ (Евротуберкулез), 2007 год, Всемирного обзора ВОЗ/Международного союза по борьбе с туберкулёзом и заболеваниями легких за 1999-2002 год и Центра по лечению и предупреждению заболеваний США при впервые выявленном заболевании (никогда не леченые пациенты) в разных регионах мира наблюдались значения резистентности, указанные ниже.

Препарат	% резистентности (мин. - макс.)
	Африка	Азия	Европа и Северная Америка	Средний Восток	Латинская Америка
Изониазид	5.3%(2.4-7.1%)	9.5%(3.3-25.3%)	8.2%(0-42.6%)	11.4%(4.1-25.7%)	5.6%(1.1-11%)
Рифампицин	1.9%(0.9-3.1%)	2.8%(0.4-11.4%)	2.3%(0-15.6%)	6.3%(0.6-14.6%)	2.1%(0.3-7.3%)
Изониазид и рифампицин (множественная лекарственная резистентность)	1.5%(0.5-2.4%)	2.2%(0-10.4%)	2%(0-14.2%)	3.8%(0-14.2%)	1.5%(0.3-4.9%)
Этамбутол	0.9%(0-2%)	1.4%(0.2-4.6%)	2%(0-24.8%)	3.6%(0-9.9%)	0.9%(0-2.4%)
Пиразинамид	Нет данных

Пациенты должны быть предупреждены об опасности прерывания лечения, употребления алкоголя, а также проинформированы о рекомендуемых методах контрацепции. Лабораторное и клиническое наблюдение за пациентами до и во время лечения У взрослых пациентов, проходящих лечение препаратом Рифафор^® по поводу туберкулеза, до начала лечения и затем регулярно во время лечения следует определять сывороточную активность «печеночных» трансаминаз (аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT)), концентрации билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, делать полный общий анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов). У детей проведение этих исследований до лечения не обязательно, за исключением случаев, когда известно о наличии у ребенка отягощающих состояний (поражений печени, почек) или при подозрении на них. Во время лечения пациента должен проводиться врачебный осмотр не менее одного раза в месяц. Его необходимо специально расспрашивать о симптомах, относящихся к побочным эффектам. Все пациенты с какими-либо нарушениями должны быть под наблюдением, включающим при необходимости лабораторные исследования. Рекомендуется регулярное наблюдение у окулиста до и во время лечения. Нарушения функции печени (связанные с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом) Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол метаболизируются в печени. Рифампицин, изониазид и пиразинамид ассоциируются с развитием гепатита. Самым гепатотоксичным является пиразинамид. Рифампицин менее других активных ингредиентов этой комбинации вызывает гепатоцеллюлярные расстройства, однако он ассоциируется с развитием холестатической желтухи. При приеме препарата Рифафор^® часто происходит повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше верхней границы нормы. Печеночная дисфункция, которая может возникнуть в первые несколько недель лечения, обычно уменьшается и показатели функции печени возвращаются к норме спонтанно, без прерывания лечения (обычно к третьему месяцу лечения). Изолированное умеренное повышение билирубина и/или активности трансаминаз сыворотки крови не является причиной для прерывания лечения. Для принятия решения о продолжении или прерывании лечения следует провести повторные исследования показателей функции печени и определить тенденцию в изменении этих показателей и их соответствия клиническому состоянию пациента. Прекращение лечения препаратом Рифафор^® рекомендовано в случае появления клинически значимой желтухи, отсутствия возвращения показателей функции печени к норме или более чем трехкратного превышения верхней границы нормы по активности трансаминаз сыворотки крови: Рифафор^® следует заменить приемом каждого из его активных ингредиентов в отдельности (не в фиксированной комбинации) для того, чтобы было легче подобрать необходимые режимы дозирования каждого из активных ингредиентов. У пациентов с нарушениями функции печени должен проводиться тщательный мониторинг ее функции, в частности регулярное определение сывороточной активности АЛТ и ACT до начала лечения и каждую неделю или каждые две недели во время лечения. Если возникают признаки гепатоцеллюлярных расстройств, то Рифафор^® должен быть отменен. У пациентов с хроническими заболеваниями печени терапевтическая польза от лечения препаратом Рифафор^® должна сопоставляться с возможным риском. Если признана необходимость проведения противотуберкулезного лечения у таких пациентов, то применение фиксированной комбинации препаратов Рифафор^® не рекомендуется, так как для облегчения подбора доз каждого из ее активных ингредиентов более целесообразно их применение по отдельности. Пациенты, без доказанных хронических заболеваний печени, могут получать обычные схемы коротких курсов химиотерапии. Тяжелые и иногда фатальные гепатиты, связанные с изониазидом, могут развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатитов связан с возрастом. Ассоциированная с изониазидом гепатотоксичность (считающаяся связанной с его метаболитом диацетилгидразином) редко возникает у пациентов до 20-тилетнего возраста, но становится более частой с увеличением возраста, с наивысшей частотой у пациентов после 35 лет и поражая до 3% пациентов в возрасте после 50-ти лет. Определение активности трансаминаз у пациентов старше 35 лет должно проводиться до начала и не менее одного раза в месяц во время лечения. Другими факторами, повышающими риск развития гепатитов, являются ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, применение внутривенных наркотиков и генетически обусловленное снижение ацетилирующей функцией печени. Пациенты должны наблюдаться на предмет возникновения продромальных симптомов гепатита, таких как утомляемость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота и рвота. Если возникают эти симптомы или обнаруживаются признаки поражения печени, лечение следует немедленно прекратить. Продолжение приема препарата Рифафор^® такими пациентами может привести к более тяжелым формам поражения печени. Алкоголь Во время лечения препаратом Рифафор^® необходимо исключить прием алкоголя. Требуется регулярное неврологическое обследование и специальное лечение пациентов, злоупотребляющих алкоголем. «Быстрые» и «медленные» ацетиляторы (в связи с наличием в составе препарата изониазида) В случаях известных фенотипов ацетилирования, пациенты с очень быстрой или очень медленной ацетилирующей способностью должны получать эти четыре компонента по отдельности для облегчения подбора дозы изониазида. Реакции гиперчувствительности В случае возникновения тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка и подобные астматическим приступы, шок или почечная недостаточность, Рифафор^® должен быть немедленно отменен. Пациенты, у которых развивались такие реакции, никогда не должны принимать Рифафор^® в дальнейшем. Рифафор^® следует отменить и при появлении других реакций гиперчувствительности, таких как лихорадка или кожные реакции. Прерванная терапия или восстановление лечения после временного перерыва (в связи с наличием в составе препарата рифампицина) Пациенты должны быть предупреждены и контролироваться на предмет перерыва в приеме препарата, из-за возможности развития иммунологических реакций, имеющих место при прерывистой терапии (менее чем 2-3 раза в неделю). Сочетание с другими препаратами (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида) Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов, он может ускорить метаболизм эндогенных субстратов этих ферментов, включая гормоны надпочечников и витамин D. Имеются отдельные сообщения о связи обострения порфирии с приемом рифампицина. Рифампицин может ускорять метаболизм принимаемых одновременно с ним лекарственных препаратов, приводя к снижению их плазменных концентраций ниже терапевтических и уменьшению эффективности. Лекарства, элиминирующиеся с помощью печеночного метаболизма, должны применяться совместно с препаратом Рифафор^®, только если возможно контролировать их плазменные концентрации или клинические и побочные эффекты, а их доза должна тщательно. Применение следующих лекарственных препаратов совместно с препаратом Рифафор^® не рекомендуется:

• из-за взаимодействия с рифампицином: невирапин, ритонавир (при применении низких доз), пероральные контрацептивы, галотан, празиквантел, симвастатин, телитромицин и ингибиторы тирозинкиназы;
• из-за взаимодействия с изониазидом: карбамазепин и дисульфирам.

Метод контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина) Рифампицин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для предотвращения беременности во время лечения препаратом Рифафор^® и в течение одного дополнительного менструального цикла после прекращения лечения необходимо применять негормональные способы контрацепции. Красноватое окрашивание жидкостей (в связи с наличием в составе препарата рифампицина) Рифампицин может вызывать красноватое окрашивание жидкостей и секретов организма (мочи, пота, мокроты, фекалий, слюны и слез), и пациент должен быть заранее предупрежден об этом. Возможно окрашивание мягких контрастных линз. Зрительные нарушения (в связи с наличием в составе препарата этамбутола) У пациентов со зрительными нарушениями Рифафор^® должен применяться с осторожностью. Рекомендуется обследование у окулиста (определение остроты зрения, цветового зрения и полей зрения) перед началом лечения и регулярно во время лечения, особенно при применении высоких доз препарата. Было выявлено, что степень зрительных нарушений зависит от дозы и длительности терапии. Необходимо задавать вопросы пациентам по поводу их зрения при каждом визите. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Рекомендуется прекращение приема препарата Рифафор^®, если зрительные расстройства становятся клинически значимыми. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата. Дополнительное введение пиридоксина (в связи с наличием в составе препарата изониазида) Поскольку изониазид в высоких дозах может приводить к развитию дефицита пиридоксина (витамина В₆), для предотвращения периферической невропатии, так же как и большинства других дисфункций нервной системы, может быть полезным дополнительное введение пиридоксина. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми и встречаются наиболее часто у пациентов пониженного питания, пожилого возраста, пациентов, являющихся «медленными» ацетиляторами, у пациентов с сахарным диабетом и лиц, страдающих алкоголизмом, а также во время беременности. Пиридоксин должен применяться в соответствии с официальными рекомендациями. Пациенты с подагрой или пациенты с подагрой в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида и этамбутола): Пиразинамид и этамбутол должны применяться с осторожностью у пациентов в подагрой в анамнезе. Сообщалось, что пиразинамид снижает экскрецию уратов. Должен проводиться регулярный мониторинг плазменных концентраций мочевой кислоты. Если во время лечения возникает гиперурикемия в сочетании с острым подагрическим артритом, Рифафор^® должен быть отменен. Пациенты с сахарным диабетом (в связи с наличием в составе препарата изониазида и пиразинамида) При приеме изониазида значительно затрудняется лечение сахарного диабета. Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче. Пациенты с эпилепсией (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола) Учитывая возможные нейротоксические эффекты изониазида и этамбутола, пациенты, у которых наблюдаются судороги, должны быть под специальным наблюдением во время лечения препаратом Рифафор^®. Высокие дозы изониазида могут увеличивать частоту припадков у больных эпилепсией. Пациенты с нарушенной функцией почек (в связи с наличием в составе препарата рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола) При тяжелой почечной недостаточности выведение изониазида, пиразинамида и этамбутола может замедляться, что может приводить к повышению их плазменных концентрации и способствовать усилению их побочных эффектов. Поэтому Рифафор^® противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рифафор^® также не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В случае развития острой почечной недостаточности прием препарата Рифафор^® должен быть немедленно прекращен без его возобновления в дальнейшем. Пациенты пожилого возраста Повышенный риск развития токсических явлений. Требуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления токсических эффектов. Пациенты с кровохарканьем (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида) У пациентов с кровохарканьем нужно учитывать возможность неблагоприятного воздействия пиразинамида на время свертываемости или проницаемость сосудистой стенки. Пациенты с психозами в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида) Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у таких пациентов. Пациенты с непереносимостью лактозы (связано с вспомогательными веществами в составе пр парата Рифафор^®) Пациенты с наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат. Необходимость избегания приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба) Пациенты, получающие таблетки Рифафор^®, должны избегать приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба). Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности Влияние препарата Рифафор^® на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности является незначительным или умеренным. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. В случае появления таких побочных эффектов как спутанность сознания, нарушение ориентации в пространстве, галлюцинации, головокружение, недомогание и зрительные нарушения (нечеткость зрения, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) возможно нарушение способности пациента управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

С антацидами, энтеросорбирующими средствами, включая активированный угольЭти препараты могут снижать биодоступность рифампицина, изониазида и этамбутола. Поэтому Рифафор^® следует принимать хотя бы за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов, энтеросорбирующих средств, включая активированный уголь.С глюкокортикостероидамиКортикостероиды могут снижать плазменные концентрации изониазида, за счет ускорения его метаболизма и/или почечного клиренса.С пара-аминосалициловой кислотойПара-аминосалициловая кислота может повышать плазменные концентрации и T_1/2 изониазида в связи с конкуренцией за ацетилирующие ферменты. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. пара-аминосалициловая кислота нарушает его абсорбцию.С этанолом, парацетамолом и другими гепатотоксичными лекарственными средствамиОдновременный прием с препаратом Рифафор^® может способствовать проявлению гепатотоксичности рифампицина, изониазида и пиразинамида. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно получающими Рифафор^® и гепатотоксичные лекарственные препараты, для выявления поражения печени.С вакцинамиПероральная живая комбинированная тифозная вакцина может быть инактивирована препаратом Рифафор^®.С лекарственными препаратами для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон)Возможно уменьшение эффективности противоподагрических лекарственных препаратов в связи с тем, что входящий в состав препарата Рифафор^® пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты.С нейротоксическими лекарственными средствамиПри одновременном приеме с этамбутолом возможно усиление нейротоксических эффектов последнего (развитие неврита зрительного нерва, периферических невритов). Этамбутол - усиливает нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина.С препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома Р450 и УДФ (уридиндифосфат)-глюкуронилтрансферазыИзвестно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450). Так рифампицин является наиболее мощным индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, а именно подсемейств CYP3Aи CYP2C, на долю которых приходится более 80% изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, рифампицин может ускорить метаболизм многих одновременно принимаемых препаратов, которые полностью или частично метаболизируются с помощью этих двух подсемейств изоферментов цитохрома Р450. Более того, рифампицин также стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу, другой фермент, участвующий в метаболизме ряда лекарственных средств. Это может привести к уменьшению плазменных концентраций этих совместно вводимых лекарственных препаратов ниже терапевтических значений, со снижением или даже потерей их эффективности. С другой стороны, изониазид тормозит метаболизм некоторых лекарственных средств, приводя к повышению их плазменных концентраций. Кроме этого, некоторые лекарственные препараты попадают под противоположные влияния со стороны рифампицина и изониазида, например фенитоин, варфарин и теофиллин с непредсказуемостью суммарного эффекта, который к тому же может изменяться с течением времени.При одновременном применении таких лекарственных препаратов с препаратом Рифафор^® может потребоваться коррекция их режима дозирования. Лекарственные препараты, элиминирующиеся вследствие метаболических превращений, должны применяться совместно с препаратом Рифафор^®, только тогда, когда имеется возможность контролирования их концентраций в плазме крови и/или клинических и побочных эффектов, что может позволить адекватно корректировать их режим дозирования. Следует отметить, что после начала приема рифампицина эффекты индукции ферментных систем достигают максимума в течение 10 дней, а после отмены рифампицина происходит их постепенное уменьшение в течение 2-х или более недель. Это следует учитывать при отмене препарата Рифафор^®, в том случае, если доза других лекарственных средств была повышена во время его приема. Поэтому во время лечения препаратом Рифафор^® и в течение 2-3 недель после его отмены должно проводиться регулярное наблюдение за такими пациентами.Препараты, взаимодействующие с рифампициномПротивопоказанные комбинацииС мизодаламом, ингибиторами протеаз (кроме ритонавира, когда он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день), вориконазолом.Не рекомендованные комбинацииС невирапином, ритонавиром (может возникнуть значительное снижение их плазменных концентраций, когда они принимаются в низких дозах в качестве бустера); пероральными контрацептивами; галотаном; празиквантелом; симвастатином; телитромицином; ингибиторами тирозинкиназы.Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:Антиаритмические препараты группы IA (дизопирамид, хинидин); непрямые антикоагулянты (варфарин); гипогликемические препараты для приема внутрь группы сульфонилмочевины; азоловые противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол) кроме вориконазола, который противопоказан; барбитураты (гексобарбитон); бензодиазепины (диазепам) и родственные бензодиазепину препараты (зопиклон, золпидем); метаболизирующиеся в печени бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил); препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин); кортикостероиды (гидрокортизон); эстрогены и прогестагены (при заместительной гормонотерапии); фторхинолоны; тиреоидные гормоны (левотироксин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус, азатиоприн); тиазолидинедионы (росиглитазон); трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин); атоваквон; буспирон; карбамазепин; карведилол; хлорамфеникол; циметидин; кларитромицин; клофибрат; клозапин; дапсон; доксициклин; эфавиренз; эналаприл; эторококсиб; эксеместан; флувастатин; гестринон; галоперидол; имидаприл; иринотекан; лозартан; метадон; мексилетин; монтелукаст; морфин; ондансетрон; пара-аминосалициловая кислота; фенитоин; пропафенон; хинин; репаглинид; рилузол; рофекоксиб; сульфасалазин; тамоксифен; тербинафин; теофиллин (и по экстраполяции аминофиллин); тиагабин; токаинид; торемифен; трописетрон; залеплон; зидовудин.Препараты, взаимодействующие с изониазидомНе рекомендованные комбинации: с карбамазепином; дисульфирамом.Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:Бензодиазепины; кумариновые антикоагулянты; глюкокортикоиды; галогенированные ингаляционные анестетики(энфлуран); алфентанил; хлорзоксазон; циклосерин; этосуксимид; кетоконазол; миконазол; фенитоин (и по экстраполяции фосфенитоин); ставудин; теофиллин.Изониазид - подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).