Тецентрик® инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: F.Hoffmann-La Roche, Ltd. (Швейцария)

Код ATX: L01XC32

Активное вещество: атезолизумаб

Лекарственная форма: Тецентрик®

Препарат отпускается по рецепту

Тецентрик^®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

рег. №: ЛП-004652 от 18.01.18 - Действующее Дата перерегистрации: 11.09.18

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тецентрик®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей жидкости от бесцветного до коричневато-желтого цвета.

	1 мл	1 фл.
атезолизумаб	60 мг	1200 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 62 мг, уксусная кислота ледяная - 16.5 мг, сахароза - 821.6 мг, полисорбат 20 - 8 мг, вода д/и - до 20 мл.

20 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела

Фармако-терапевтическая группа

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела

Фармакологическое действие

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2.

Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-38.5% пациентов. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику или безопасность препарата Тецентрик^®. Несмотря на некоторую вариабельность данных в ходе исследований, наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния и на эффективность препарата Тецентрик^®.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик^® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Мутагенность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик^® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик^® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик^® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Показания к применению

Уротелиальный рак

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов

местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 ≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии;
метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.

В случае клинической необходимости перед началом терапии препаратом Тецентрик^® пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию.

Мелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии.

Тройной негативный рак молочной железы

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов

неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Препарат Тецентрик^® должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Тецентрик^® необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик^® струйно или болюсно нельзя.

Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.

Первую дозу препарата Тецентрик^® необходимо вводить в течение 60 мин. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Монотерапия препаратом Тецентрик^®

Уротелиальный рак после предшествующей химиотерапии или при невозможности лечения цисплатином; немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет:

840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или
1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или
1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик^® пациентам с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик^®

Рекомендации по дозированию также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последующим введением бевацизумаба каждые 3 недели.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением наб-паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Препарат Тецентрик^® в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином применяется в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяется в день 8 и день 15.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели без сопутствующего применения химиотерапии.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением карбоплатина и затем этопозида в виде в/в инфузии в первый день цикла. Далее этопозид применяется в виде в/в инфузии на 2 и 3 дни цикла. Данный режим дозирования применяется каждые 3 недели на протяжении 4 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик^® составляет 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели с последовательным введением наб-паклитаксела в дозе 100 мг/м². Препарат Тецентрик^® применяется в день 1 и день 15, наб-паклитаксел применяется в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Рекомендуемая доза применяется в пересчете на флакон 1200 мг.

При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение, как минимум, 6 циклов.

Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик^® в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Длительность терапии

Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик^® до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик^® до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик^® необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик^® должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик^® не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях

Нежелательная реакция	Степень тяжести	Коррекция терапии
*Пневмонит*	2-я степень	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
*Пневмонит*	3-я или 4-я степень	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Гепатит*	2-я степень (активность АЛТ или АСТ в 3-5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или билирубин в крови в 1.5-3 раза превышает ВГН на протяжении более 5-7 дней)	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
*Гепатит*	3-я или 4-я степень (активность АЛТ или АСТ в >5 раз превышает ВГН или билирубин в крови в >3 раза превышает ВГН)	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Колит*	Диарея 2-й степени или колит	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
	Диарея 3-й степени или колит	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®. Начать терапию ГКС в/в. После улучшения состояния продолжить терапию ГКС перорально.
	Диарея 4-й степени или колит	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Гипотиреоз*	Симптоматический	Приостановить терапию² препаратом Тецентрик^®. Начать заместительную терапию тиреоидным гормоном.
*Гипертиреоз*	Симптоматический	Приостановить терапию² препаратом Тецентрик^®. Начать терапию антитиреоидными препаратами при необходимости.
*Надпочечниковая недостаточность*	Симптоматический	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
*Гипофизит*	2-я или 3-я степень	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
*Гипофизит*	4-я степень	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Сахарный диабет 1 типа*	Гипергликемия ≥3-й степени (уровень глюкозы натощак >250 мг/дл или 13.9 ммоль/л)	Приостановить терапию² препаратом Тецентрик^®. Необходимо начать заместительную терапию инсулином.
*Инфузионные реакции*	1-я или 2-я степень	Снизить скорость инфузии или прервать инфузию.
*Инфузионные реакции*	3-я или 4-я степень	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Сыпь*	3-я степень	Приостановить терапию препаратом Тецентрик^®.
*Сыпь*	4-я степень	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Миастенический синдром/злокачественная миастения, синдром Гийена-Барре, менингит и энцефалит*	Все степени тяжести	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Панкреатит*	2-я или 3-я степень Повышение активности амилазы или липазы в сыворотке крови ≥3-й степени (в >2 раза превышает ВГН)	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
*Панкреатит*	4-я степень или любая степень рецидивирующего панкреатита	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
*Миокардит*	2-я степень	Приостановить терапию препаратом Тецентрик^®.
*Миокардит*	3-я или 4-я степень	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.
Нефрит	2-я степень (уровень креатинина в >1.5-3.0 превышает начальный уровень или >1.5-3.0 ВГН)	Приостановить терапию¹ препаратом Тецентрик^®.
Нефрит	3-я степень (уровень креатинина в >3.0 превышает начальный уровень или >3.0-6.0 ВГН) или 4-я степень (уровень креатинина >6.0 ВГН)	Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик^®.

¹ Следует начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона перорально или его эквивалента). Терапия препаратом Тецентрик^® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально.

² Терапия препаратом Тецентрик^® может быть возобновлена в случае если симптомы контролируются и состояние пациента остается стабильным.

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик^® необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик^® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально.

Терапию препаратом Тецентрик^® необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-й степени тяжести или при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций.

Особые указания по дозированию

Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

Коррекции дозы препарата Тецентрик^® у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик^® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести не изучалось.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Смешивать препарат Тецентрик^® с другими препаратами нельзя.

Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1200 мг

1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик^® из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления. В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Приготовление раствора 840 мг

1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик^® из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Совместимость

Препарат Тецентрик^® совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

Побочное действие

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Монотерапия препаратом Тецентрик^®

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик^® у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 2. НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^® в ходе клинических исследований

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекции мочевыводящего тракта¹⁶
Со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения¹⁴
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы		Гипотиреоз²	Надпочечниковая недостаточность⁴, сахарный диабет⁵, гипертиреоз³	Гипофизит
Со стороны обмена веществ	Снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия
Со стороны нервной системы			Синдром Гийена-Барре⁶, менингоэнцефалит⁷	Миастенический синдром
Со стороны сердечно-сосудистой системы		Снижение АД		Миокардит¹
Со стороны дыхательной системы	Одышка, кашель	Гипоксия, заложенность носа, пневмонит⁸, назофарингит
Со стороны ЖКТ	Диарея¹⁵, тошнота, рвота	Дисфагия, колит⁹, боль в животе, боль в ротоглотке¹⁷	Панкреатит¹⁰
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, гепатит¹²
Со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь¹³, зуд
Со стороны костно-мышечной системы	Артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях¹⁸
Со стороны мочевыделительной системы				Нефрит¹⁹
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Повышенная утомляемость, астения, лихорадка	Озноб, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции¹¹

¹ Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

² Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, снижение активности тиреотропного гормона в крови, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром.

³ Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

⁵ Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

⁶ Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию.

⁷ Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.

⁸ Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.

⁹ Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.

¹⁰ Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

¹¹ Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.

¹² Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно-индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.

¹³ Сообщения включали сыпь, макуло-папулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, папулезную сыпь, язву кожных покровов, фолликулит, шелушение кожи, многоформную эритему, пустулезную сыпь, буллезный дерматит, акне, фурункул, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, генерализованную сыпь, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, токсический эпидермальный некроз, токсическую кожную сыпь, эксфолиативный дерматит, эксфолиативную сыпь, сыпь на коже век, стойкую эритему, генерализованную эритему, папуло-сквамозную сыпь и везикулярную сыпь.

¹⁴ Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

¹⁵ Сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

¹⁶ Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, острый пиелонефрит, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.

¹⁷ Сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.

¹⁸ Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию.

¹⁹ Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик^®

В таблице 3 представлены дополнительные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик^® в составе комбинированной терапии.

В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик^® (см. таблицу 2 выше).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик^® в ходе клинических исследований

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция легкого⁺*⁸
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия, нейтропения⁺¹, тромбоцитопения*^α2	Снижение числа лимфоцитов*
Со стороны эндокринной системы	Гипотиреоз*^α3	Гипертиреоз^α	Гипофизит^α5, надпочечниковая недостаточность^+α4
Со стороны обмена веществ	Гипомагниемия*
Со стороны нервной системы	Периферическая невропатия⁶, головокружение	Дисгевзия, обморок
Со стороны дыхательной системы		Дисфония*
Со стороны ЖКТ	Запор*	Стоматит*
Со стороны мочевыделительной системы		Протеинурия*⁷
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Головная боль*

^* НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

^α Наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик^®.

⁺ При комбинированной терапии препаратом Тецентрик^® отмечались фатальные случаи нейтропении, надпочечниковой недостаточности и инфекции легкого.

¹ Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис, гранулоцитопению.

² Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

³ Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, острую недостаточность коры надпочечников, вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника, недостаточность адренокортикотропного гормона.

⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

⁶ Сообщения включали периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, полиневропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную невропатию, аутоиммунную невропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную невропатию, аксональную невропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую невропатию, инфекцию периферических нервов.

⁷ Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию и нефротический синдром.

⁸ Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры, пневмоторакс.

Описание отдельных нежелательных реакций

Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик^®. Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик^®.

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1-24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик^®. Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®, 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца). У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5-17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипотиреоза наблюдалось у 24.3% пациентов, получающих препарат Тецентрик^® в комбинации с бевацизумабом.

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца). Развитие гипертиреоза наблюдалось у 6.3% пациентов, получающих препарат Тецентрик^® в комбинации с бевацизумабом.

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик^®.

Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик^®. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.

Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик^®.

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик^® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофи ита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Всем 3 пациентам потребовалось применение ГКС.

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.5% пациентов, получающих препарат Тецентрик^® в комбинации с бевацизумабом. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 5.7 месяца (диапазон: от 0.7 до 9.1 месяца). Двум из трех пациентов потребовалось применение ГКС.

Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 3.6 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 2.4 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик^®.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до 14.5 месяца). Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик^®, при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик^® была прекращена.

Иммуноопосредованные невропатии

Развитие невропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков невропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения невропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик^®. Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%), получающих терапию препаратом Тецентрик^®.

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик^® вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит

Развитие нефрита наблюдалось у <0.1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик^®. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила 2.8 дня (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик^® вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью: нарушение функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН и любая активность АСТ) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степеней тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® не изучались); аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик^® не изучались); нарушение функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались).

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик^®) и номер серии введенного препарата.Иммуноопосредованный пневмонитВ ходе клинических исследований препарата Тецентрик^® наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. с летальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный гепатитВ клинических исследованиях препарата Тецентрик^® наблюдались случаи гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и уровень билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик^® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей печени (ФПП), выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный колитВ клинических исследованиях препарата Тецентрик^® наблюдались случаи диареи или колита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованные эндокринопатииВ ходе клинических исследований препарата Тецентрик^® наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик^® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик^®. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный менингоэнцефалитВ ходе клинических исследований препарата Тецентрик^® наблюдались случаи менингоэнцефалита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованные невропатииВ ходе клинических исследований препарата Тецентрик^® наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной невропатии. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных невропатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный панкреатитВ клинических исследованиях препарата Тецентрик^® отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный миокардитВ клинических исследованиях препарата Тецентрик^® отмечались случаи миокардита. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Иммуноопосредованный нефритВ клинических исследованиях препарата Тецентрик^® отмечались случаи нефрита. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функции почек. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Инфузионные реакцииВ ходе клинических исследований препарата Тецентрик^® наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.Особые популяции пациентовПациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик^®, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик^® необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годностиПопадание лекарственного препарата Тецентрик^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмамиВлияние препарата Тецентрик^® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Лекарственное взаимодействие

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения нежелательных реакций со стороны иммунной системы.

Другие препараты на эту букву:

Маммология

Тецентрик® инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тецентрик®

Клинико-фармакологическая группа

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Другие препараты на эту букву:

Болит грудь после родов: что делать?

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Трещины сосков и как от них избавиться

Кесарево сечение: виды, показания, восстановление

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

Как лечить ОРВИ при беременности?

Как оказать первую помощь при родах?

Обвисла грудь после родов: как вернуть прежние формы?

Сокращение матки после родов: какая норма?

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?