Совриад® инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL, N.V. (Бельгия)

Код ATX: J05AE14

Активное вещество: симепревир

Лекарственная форма: Совриад®

Препарат отпускается по рецепту

Совриад^®

Капсулы

рег. №: ЛП-002384 от 27.02.14 - Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Совриад®

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с белым корпусом с надписью черными чернилами "ТМС435 150" и белой крышечкой; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

	1 капс.
симепревир натрия	154.4 мг,
что соответствует содержанию симепревира	150 мг

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат - 1.25 мг, магния стеарат - 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.75 мг, кроскармеллоза натрия - 12.5 мг, лактозы моногидрат - 78.4 мг.

Состав оболочки: титана диоксид, желатин.
Состав чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль.

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное средство

Фармакологическое действие

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Показания к применению

лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад^® нельзя применять в качестве монотерапии.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Совриад^® - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад^® необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад^® необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

	Лечение препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином¹	Лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином¹	Общая продолжительность лечения¹
Ранее не получавшие терапию пациенты и пациенты с рецидивом в анамнезе², включая пациентов с циррозом печени	Первые 12 недель	Дополнительные 12 недель	24 недели
Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии³(в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени	Первые 12 недель	Дополнительные 36 недель	48 недель

¹- рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³- пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

Уровень РНК вируса гепатита C	Необходимое действие
4 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить Совриад^®, пэгинтерферон альфа и рибавирин
12 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
24 неделя терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад^® также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад^®. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад^® по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад^® составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад^® составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад^® у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад^® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад^® не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад^® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад^® не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад^® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Побочное действие

Лекарственный препарат Совриад^® необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад^® с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад^® в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад^® по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад^® в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад^® или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

Система органов	Совриад^® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n(%)	Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n(%)
Со стороны ЖКТ
Запор²	2 (0.3%)	2 (0.5%)
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня билирубина в крови³	42 (5.4%)	9 (2.3%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь⁴	59 (7.6%)	15 (3.8%)
Зуд⁵	24 (3.1%)	3 (0.8%)
Реакция фоточувствительности⁶	6 (0.8%)	0 (0.0%)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка⁷	92 (12%)	30 (8%)

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶- групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад^® сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад^®, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад^® вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад^® по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад^®, были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад^®.

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад^® повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад^®, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад^® реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад^®, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад^® в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад^® (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Лабораторные показатели	Диапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗ	Совриад^®+ пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781 n(%)	Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397 n(%)
Биохимический анализ крови
Щелочная фосфатаза
Степень 1	от ≥1.25 до ≤2.50 ВГН	26 (3.3%)	5 (1.3%)
Степень 2	от > 2.50 до ≤5.00 ВГН	1 (0.1%)	0 (0%)
Гипербилирубинемия
Степень 1	от ≥1.1 до ≤1.5 ВГН	208 (26.7%)	61 (15.4%)
Степень 2	от >1.5 до ≤2.5 ВГН	143 (18.3%)	36 (9.1%)
Степень 3	от >2.5 до ≤5.0 ВГН	32 (4.1%)	6 (1.5%)
Степень 4	от >5.0 ВГН	3 (0.4%)	0 (0%)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад^® у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад^® у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
детский и подростковый возраст до 18 лет;
беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
период лактации;
дефицит лактазы;
непереносимость лактозы;
глюкозо-галактозная мальабсорбция;
одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад^®: нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад^® следует применять:

у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

Применение у детей

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Применение препарата у данной категориии пациентов противопоказано.

Особые указания

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад^® в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.Беременность и требования к контрацепцииПоскольку лекарственный препарат Совриад^® предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.Лабораторные показателиУровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита CБезопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита CВ настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад^® у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад^® не следует применять у таких пациентов.Взаимодействие с лекарственными препаратамиСовместное применение лекарственного препарата Совриад^® с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С Данные по совместному применению препарата Совриад^® с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2bВ ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.Коинфицирование вирусом гепатита BБезопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась. Трансплантация органовБезопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.ФоточувствительностьРеакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.СыпьСыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад^®. Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад^® должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут. Полиморфизм NS3 Q80KПоказатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад^® в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиВ настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад^® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад^® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Лекарственное взаимодействие

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀>64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад^® с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад^® с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.Совместное применение лекарственного препарата Совриад^® с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром	Доза лекарственного препарата, применяемого совместно с симепревиром	Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметров	C_max	AUC	C_min
Психостимулирующие средства
Кофеин¹	150 мг	кофеин	↔1.12(1.06-1.19)	↑1.26 (1.21-1.32)	н/о
	При совместном применении симепревира с кофеином коррекции дозы не требуется.
Антиаритмические лекарственные препараты
Дигоксин¹	0.25 мг	дигоксин	↑ 1.31 (1.14-1.51)	↑ 1.39 (1.16-1.67)	н/о
	Совместное применение симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина вследствие ингибирования P-гликопротеина симепревиром. При совместном применении с симепревиром необходим мониторинг концентраций дигоксина, с учетом полученных значений изменения фармакокинетических параметров, при титровании дозы дигоксина с целью получения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон, Дизопирамид, Флекаинид, Лидокаин (системно), Мексилетин, Пропафенон, Хинидин	Совместное применение симепревира с данными антиаритмическими препаратами может приводить к умеренному повышению их концентраций вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под воздействием симепревира. В таких случаях необходимо соблюдать осторожность. Кроме того, в случае совместного применения данных препаратов с симепревиром рекомендуется терапевтический (при наличии такой возможности) и/или лекарственный мониторинг (например, ЭКГ).
Непрямые антикоагулянты
Варфарин¹	10 мг	S-варфарин	↔1.00 (0.94-1.06)	↔1.04 (1.00-1.07)	н/о
	При совместном применении симепревира с варфарином коррекции дозы не требуется. Тем не менее, рекомендуется мониторинг МНО.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин	При совместном применении симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент СУР3А. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с данными противосудорожными препаратами не рекомендуется.
Антидепрессанты
Эсциталопрам¹	10 мг 1 раз/сут	эсциталопрам	↔1.03 (0.99-1.07)	↔1.00 (0.97-1.03)	↔1.00 (0.95-1.05)
		симепревир	↓ 0.80 (0.71-0.89)	↓0.75 (0.68-0.83)	↓0.68 90.59-0.79)
	Совместное применение симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекции дозы обоих препаратов при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется
Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов
Астемизол, Терфенадин	Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных препаратов вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется.
Препараты для профилактики и лечения инфекций
Антибиотики (системное применение)
Азитромицин	При совместном применении симепревира с азитромицином коррекции дозы не требуется.
Эритромицин¹	500 мг 3 раза/сут	эритромицин	↑ 1.59 (1.23-2.05)	↑ 1.90 (1.53-2.36)	↑ 3.08 (2.54-3.73)
		симепревир	↑ 4.53 (3.91-5.25)	↑ 7.47 (6.41-8.70)	↑ 12.74 (10.19-15.93)
	Совместное применение симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А и P-гликопротеина и эритромицином, и симепревиром. При системной терапии эритромицином не рекомендуется совместное применение с симепревиром.
Кларитромицин, Телитромицин	Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента СУР3А под действием данных антибиотиков. Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется.
Противогрибковые препараты (системное применение)
Итраконазол, Кетоконазол, Позаконазол	Системное применение итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта данных противогрибковых препаратов в отношении активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не рекомендуется.
Флуконазол, Вориконазол	Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом (при их системном применении) может приводить к повышению концентраций симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного ингибирования активности изофермента CYP3A под действием данных противогрибковых препаратов. Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом не рекомендуется.
Противотуберкулезные препараты
Бедаквилин	При совместном применении симепревира с бедаквилином коррекции дозы не требуется.
Рифампицин^1,2	600 мг 1 раз/сут	рифампин	↔0.92 (0.80-1.07)	↔1.00 (0.93-1.08)	н/о
		25-дезацетил-риампин	↔1.08 (0.98-1.19)	↑ 1.24 (1.13-1.36)	н/о
		симепревир	↑ 1.31 (1.03-1.66)	↓ 0.52 (0.41-0.67)	↓ 0.08 (0.06-0.11)
	Совместное применение симепревира с рифампицином/рифампином приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4 под действием рифампицина. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином не рекомендуется.
Рифабутин, Рифапентин	Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3A4 под действием данных препаратов. Как следствие возможна утрата терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется.
Противокашлевые опиоидные средства
Декстрометорфан¹	30 мг	декстрометорфан	↑ 1.21 (0.93-1.57)	↑ 1.08 (0.87-1.35)	н/о
		декстрофан	↔1.03 (0.93-1.15)	↔1.09 (1.03-1.15)	н/о
	При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекции дозы не требуется.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Амлодипин, Бепридил, Дилтиазем, Фелодипин, Никардипин, Нифедипин, Нисолдипин, Верапамил	При совместном применении симепревира с блокаторами медленных кальциевых каналов возможно повышение концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3A4 в кишечнике и/или P-гликопротеина под действием симепревира. В случае совместного применения симепревира с блокаторами медленных кальциевых каналов (при их пероральном применении) рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентов.
Глюкокортикостероидные средства
Дексаметазон (системное применение)	Терапия симепревира в сочетании с системным применением дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в отношении активности цитохрома P450 3А4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с дексаметазоном (системно) не рекомендуется
Будесонид, Флутиказон, Метилпреднизолон, Преднизон	При совместном применении симепревира с будесонидом, флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекции дозы не требуется
Препараты для лечения заболеваний ЖКТ
Антацидные препараты
Алюминия или Магния гидроксид, Кальция карбонат и т.п.	В случае совместного применения симепревира с антацидными препаратами клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными препаратами коррекции дозы не требуется
Анатагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов
Циметидин, Низатидин, Ранитидин и т.п.	В случае совместного применения симепревира с антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов коррекции дозы не требуется.
Прокинетики
Цизаприд	Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном применении симепревира с цизапридом возможно повышение концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с цизапридом не рекомендуется.
Ингибиторы протонового насоса
Омепразол¹	40 мг	омепразол	↑1.14 (0.93-1.39)	↑1.21 (1.00-1.46)	н/о
	Совместное применение симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее, клинически значимого повышения концентрации не ожидается. Коррекции дозы в случае применения симепревира с омепразолом не требуется.
Прочие ингибиторы протонового насоса, например, Декслансопразол, Эзомепразол, Лансопразол, Пантопразол, Рабепразол	При совместном применении симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимого взаимодействия не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекции дозы не требуется.
Препараты для лечения гепатита С
Противовирусные препараты
Софосбувир³	400 мг 1 раз/сут	софосбувир	↑1.91 (1.26-2.90)	↑3.16 (2.25-4.44)	н/о
		GS-331007	↓0.69 (0.52-0.93)	↔1.09 (0.87-1.37)	н/о
		симепревир	↔0.96 (0.71-1.30)	↔0.94 (0.67-1.33)	н/о
	Совместное применение симепревира с софосбувиром приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо изменений со стороны уровня его нуклеотидного метаболита GS-331007 или симепревира. Повышение концентрации софосбувира не является клинически значимым вследствие низкого и сохраняющегося на протяжении непродолжительного периода концентрации этих веществ по отношению к общей концентрации связанных с препаратом соединений.
Растительные препараты
Расторопша пятнистая (Silybum marianum)	Совместное применение симепревира с препаратами расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CУP3А под действием данного растительного препарата. Совместное применение симепревира с расторопшей пятнистой не рекомендуется.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Совместное применение симепревира препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего эффекта зверобоя в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, не рекомендуется.
Препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Препараты, содержащие кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат)	Совместное применение симепревира и препаратов, содержащих кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат), может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта кобицистата в отношении изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с кобицистатом не рекомендуется.
Антиретровирусные препараты - антагонисты С-С рецептора хемокина 5 (CCR5)
Маравирок	Совместное применение симепревира с маравироком предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекции дозы этих препаратов не требуется.
Антиретровирусные препараты - ингибиторы интегразы
Ралтегравир¹	400 мг 2 раза/сут	ралтегравир	↔1.03 (0.78-1.36)	↑1.08 (0.85-1.38)	↑1.14 (0.97-1.36)
		симепревир	↔0.93 (0.85-1.02)	↔0.89 (0.81-0.98)	↓0.96 (0.75-0.98)
	При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекции дозы обоих препаратов не требуется.
Антиретровирусные препараты - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз¹	600 мг 1 раз/сут	эфавиренз	↔0.97 (0.89-1.02)	↔0.90 (0.85-0.95)	↔0.87 (0.08-0.12)
		симепревир	↓0.49 (0.44-0.54)	↓0.29 (0.26-0.33)	↓0.09 (0.08-0.12)
	При совместном применении симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.
Рилпивирин¹	25 мг 1 раз/сут	рилпивирин	↔1.04 90.95-1.13)	↔1.12 (1.05-1.19)	↑1.25 (1.16-1.35)
		симепревир	↑1.10 (0.97-1.26)	↔1.06 (0.94-1.19)	↔0.96 (0.83-1.11)
	В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекции дозы обоих препаратов не требуется.
Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин)	Совместное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции (этравирин и невирапин) активности изофермента СУР3А под действием этих лекарственных препаратов. Одновременное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется.
Антиретровирусные препараты - нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовира дизопроксила фумарат¹	30 мг 1 раз/сут	тенофовир	↑1.19 (1.10-1.30)	↔1.18 (1.13-1.24)	↑1.24 (1.15-1.33)
		симепревир	↓0.85 (0.73-0.99)	↓0.86 (0.76-0.98)	↓0.93 (0.78-1.11)
	В случае совместного применения симепревира с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекции дозы обоих препаратов не требуется.
Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин)	При совместном применении симепревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекции дозы симепревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется.
Антиретровирусные препараты - ингибиторы протеазы
Дарунавир/ритонавир^1,4	^{800 мг/100 мг 1 раз/сут}	дарунавир	↔1.04 (0.99-1.10)	↑1.18 (1.11-1.25)	↑1.31 (1.13-1.52)
		симепревир	↑1.79 (1.55-2.06)	↑2.59 (2.15-3.11)	↑4.58 (3.54-5.92)
	Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А под действием комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не рекомендуется.
Ритонавир^1,2	100 мг 2 раза/сут	симепревир	↑4.70 (3.84-5.76)	↑7.18 (6.63-9.15)	↑14.35 (10.29-20.01)
	При совместном применении симепревира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении активности изофермента СУР3А. Одновременное применение симепревира и ритонавира не рекомендуется.
Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, например, Атазанавир, Фосампренавир, Ампренавир, Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Саквинавир, Типранавир	Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Розувастатин¹	10 мг	розувастин	↑3.17 (2.57-3.91)	↑2.81(2.34-3.37)	н/о
	При совместном применении симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Питавастатин, Правастатин	Совместное применение симепревира с питавастатином или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под действием симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы питавастатина и правастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Аторвастатин¹	40 мг	аторвастатин	↑1.70 (1.42-2.04)	↑2.12 (1.72-2.62)	н/о
		2-гидрокси-аторвастатин	↑1.98 (1.70-2.31)	↑2.29 (2.08-2.52)	н/о
	Совместное применение симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Симвастатин¹	40 мг	симвастатин	↑1.46 (1.17-1.82)	↑1.51 (1.32-1.73)	н/о
		симвастатиновая кислота	↑3.03 (2.49-3.69)	↑1.88 (1.63-2.17)	н/о
	Совместное применение симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы симвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Ловастатин	Совместное применение симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CYP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы ловастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности.
Флувастатин	При совместном применении симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекции дозы не требуется.
Гормональные контрацептивные препараты
Этинилэстрадиол¹, Норэтиндрон¹	0.035 мг 1 раз/сут	этинилэстрадиол	↑1.18 (1.09-1.27)	↔1.12 (1.05-1.20)	↔1.00 (0.89-1.13)
	1 мг 1 раз/сут	норэтиндрон	↔1.06 (0.99-1.14)	↔1.15 (1.08-1.220	↑1.24 (1.13-1.35)
	При совместном применении симепревира с контрацептивными препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекции дозы не требуется.Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом необходимо использовать два эффективных метода контрацепции.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин¹	100 мг	циклоспорин	↑1.16 (1.07-1.26)	↑1.19 (1.13-1.36)	н/о
	При совместном применении симепревира с циклоспорином коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации циклоспорина в крови.
Такролимус¹	2 мг	такролимус	↓0.76 ()0.65-0.90)	↓0.83 (0.59-1.16)	н/о
	При совместном применении симепревира с такролимусом коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови.
Сиролимус	При совместном применении симепревира с сиролимусом возможно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме. Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови.
Наркотические анальгетики
Метадон⁵	30-150 мг 1 раз/сут, индивидуальный подбор дозы	R(-)метадон	↔1.03 (0.97-1.09)	↔0.99(0.91-1.09)	↔1.02 (0.93-1.12)
	При совместном применении симепревира с метадоном коррекции дозы не требуется.
Бупренорфин, Налоксон	При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекции дозы не требуется.
Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5
Силденафил, Тадалафил, Варденафил	При совместном применении симепревира с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 возможно легкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 кишечника под действием симепревира. При совместном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекции дозы не требуется. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозы, после чего повышать ее по потребности на фоне надлежащего клинического мониторинга.
Седативные препараты/Анксиолитики
Мидазолам¹	0.075 мг/кг перорально	мидазолам	↑1.31 (1.19-1.45)	↑1.45 (1.35-1.57)	н/о
	0.025 мг/кг внутривенно	мидазолам	↓0.78 (0.52-1.17)	↑1.10 (0.95-1.26)	н/о
	При совместном применении симепревира с мидазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме в результате слабого ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности изофермента CYP3A4 кишечника. В случае внутривенного введения мидазолама влияние на концентрацию в плазме отсутствовало, поскольку симепревир не ингибирует активность изофермента CYP3A4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность.
Триазолам	При совместном применении симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A4 в кишечнике под действием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность.
Психостимуляторы
Метилфенидат	При совместном применении симепревира с метилфенидатом коррекции дозы не требуется.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Другие препараты на эту букву:

Маммология

Совриад® инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Совриад®

Клинико-фармакологическая группа

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Другие препараты на эту букву:

Болит грудь после родов: что делать?

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Трещины сосков и как от них избавиться

Кесарево сечение: виды, показания, восстановление

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

Как лечить ОРВИ при беременности?

Как оказать первую помощь при родах?

Обвисла грудь после родов: как вернуть прежние формы?

Сокращение матки после родов: какая норма?

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?