Эпклюза® инструкция по применению лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения: GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL, Ltd. (Великобритания)

Код ATX: J05AP55

Активное вещество: софосбувир

Лекарственная форма: Эпклюза®

Препарат отпускается по рецепту

Эпклюза^®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

рег. №: ЛП-005703 от 08.08.19 - Действующее Дата перерегистрации: 28.11.19

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эпклюза®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, ромбовидные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7916" - на другой.

	1 таб.
софосбувир	400 мг
велпатасвир	100 мг

Вспомогательные вещества: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II розовый 85F94644 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный).

28 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
28 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C

Фармако-терапевтическая группа

Противовирусное средство

Фармакологическое действие

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита C (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0.014-0.015 мкмоль. Медиана EC₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0.062 мкмоль для генотипа 1a; 0.102 мкмоль для генотипа 1b; 0.029 мкмоль для генотипа 2a и 0.081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.021 мкмоль. Медиана EC₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Cайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.

В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.

Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84.0% в сравнении с 96.4%).

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Показания к применению

лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза^® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Рекомендуется принимать 1 таб. 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентов^а	Продолжительность лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Эпклюза^® в течение 12 недель. Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель.

^a Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации.

Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой.

Таблица 2. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза^® пациентам с декомпенсированным циррозом

Пациент	Прием рибавирина
Цирроз класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации	1000 мг/сут пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ?75 кг
Цирроз класса C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса C до трансплантации	Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ?75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ?75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел "Фармакологическое действие").

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.

Пациенты с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась (см. раздел "Фармакологическое действие").

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологическое действие"). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания").

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза^® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0.2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3.2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ?10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма: наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Со стороны кожи: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Противопоказания к применению

почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
пациентам, получающим мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин);
беременность;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"): дигоксин, дабигатрана этексилат, препарат элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"): умеренные индукторы Р-гликопротеина или CYP(например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), ингибиторы протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол), противосудорожные препараты (например, окскарбазепин), антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"): другие лекарственные препараты, содержащие софосбувир; амиодарон.

Применение у детей

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

Особые указания

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих ЧСС. Механизм действия не был установлен. Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного Т_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®. Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения. Почечная недостаточность Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ] <30 мл/мин/1/73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза^® не оценивалась. При применении препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой рибавирина (см. раздел "Фармакологическое действие"). Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальный риск и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия. Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В) Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами. Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности. Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. таблицу 3, в которой приведены примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP(розувастатином) и OATP (правастатином). Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^® Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^®с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимое взаимодействие лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидается. Препарат Эпклюза^® можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО. Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств В таблице 3 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "?", повысился - "?", понизился - "?" в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты. Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/Возможный механизм взаимодействия	Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90% доверительный интервал)^a,b				Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза^®
	Активный компонент	C_max	AUC	C_min
Средства, снижающие кислотность
					Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением рН. Лекарственные средства, способные увеличивать рН желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция Повышение pH желудка)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ? Софосбувир ? Велпатасвир				Рекомендуется сделать перерыв в 4 ч между приемом антацида и препарата Эпклюза^®.
Антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов
Фамотидин (40 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг однократная доза)^c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза^®^d Циметидин^e Низатидин^e Ранитидин^e (Повышение pH желудка)	Софосбувир	?	?		Антагонисты H₂-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза^® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки.
	Велпатасвир	? 0.80 (0.70, 0.91)	? 0.81 (0.71, 0.91)
Фамотидин (40 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг однократная доза)^c Фамотидин за 12 ч до препарата Эпклюза^®^d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	? 0.77 (0.68, 0.87)	? 0.80 (0.73, 0.88)
	Велпатасвир	?	?
Ингибиторы протоновой помпы
Омепразол (20 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг однократная доза, на голодный желудок)^c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза^®^d Лансопразол^e Рабепразол^e Пантопразол^e Эзомепразол^e (Повышение pH желудка)	Софосбувир	? 0.66 (0.55, 0.78)	? 0.71 (0.60, 0.83)		Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протоновой помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза^® необходимо принимать с едой, за 4 ч до ингибитора протоновой помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола.
	Велпатасвир	? 0.63 (0.50, 0.78)	? 0.64 (0.52, 0.79)
Омепразол (20 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/100 мг после еды)^с Омепразол через 4 ч после приема препарата Эпклюза^®^d (Повышение pH желудка)	Софосбувир	? 0.79 (0.68, 0.92)	?
	Велпатасвир	? 0.67 (0.58, 0.78)	? 0.74 (0.63, 0.86)
*Противоаритмические средства*
Амиодарон	Взаимодействие не исследовалось. Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира.				Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза^® (см. раздел "Побочное действие").
Дигоксин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ? Софосбувир				Одновременное применение препарата Эпклюза^® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза^® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
Дигоксин (0.25 мг однократная доза)^f/велпатасвир (100 мг однократная доза) (Ингибирование P-гликопротеина)	Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвиране изучался Ожидается: ? Велпатасвир
	Наблюдается: Дигоксин	? 1.9 (1.7, 2.1)	? 1.3 (1.1, 1.6)
*Антикоагулянты*
Дабигатрана этексилат (Ингибирование P-гликопротеина)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ? Дабигатран ? Софосбувир ? Велпатасвир				При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза^® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.				При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза^®.
*Противосудорожные препараты*
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ? Софосбувир ? Велпатасвир				Препарат Эпклюза^® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома P450 (см. радел "Противопоказания").
Окскарбазепин (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ? Софосбувир ? Велпатасвир				Считается, что совместное применение препарата Эпклюза^® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
*Противогрибковые средства*
Кетоконазол	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ? Софосбувир				Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или кетоконазола не требуется.
Кетоконазол (200 мг 2 раза/сут/ велпатасвир (100 мг однократная доза)^d (Ингибирование P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазол^e Вориконазол^e Позаконазол^e Изавуконазол^e	Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ? Кетоконазол
	Наблюдается: Велпатасвир	? 1.3 (1.0, 1.6)	? 1.7 (1.4, 2.2)
*Антимикобактериальные средства*
Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/софосбувир (однократная доза 400 мг)^d (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ? Рифампицин				Совместное применение препарата Эпклюза^® с рифампицином, мощным индуктором P-гликопротеина и цитохрома P450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
	Наблюдается: Софосбувир	? 0.23 (0.19, 0.29)	? 0.28 (0.24, 0.32)
Рифампицин (600 мг 1 раз/сут)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ? Рифампицин
	Наблюдается: Велпатасвир	? 0.29 (0.23, 0.37)	? 0.18 (0.15, 0.22)
Рифабутин Рифапентин (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ? Софосбувир ? Велпатасвир				Совместное применение препарата Эпклюза^® с рифабутином, мощным индуктором P-гликопротеина и цитохрома P450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Считается, что совместное применение препарата Эпклюза^® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
*Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы обратной транскриптазы*
Тенофовира дизопроксила фумарат	Препарат Эпклюза^® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и C_max) приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом Эпклюза^® и тенофовира дизопроксила фумарат/ эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза^®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел "Особые указания").
Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Эфавиренз	?	?	?	Совместное применение препарата Эпклюза^® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза^® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").
	Софосбувир	? 1.4 (1.1, 1.7)	?
	Велпатасвир	? 0.53 (0.43, 0.64)	? 0.47 (0.39, 0.57)	? 0.43 (0.36, 0.52)
Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Рилпивирин	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Софосбувир	?	?
	Велпатасвир	?	?	?
*Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы ВИЧ*
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Атазанавир	?	?	? 1.4 (1.2, 1.6)	Коррекция дозы препарата Эпклюза^®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Ритонавир	?		? 1.3 (1.5, 1.4)
	Софосбувир	?	?
	Велпатасвир	? 1.6 (1.4, 1.7)	? 2.4 (2.2, 2.6)	? 4.0 (3.6, 4.5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Дарунавир	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Ритонавир	?	?	?
	Софосбувир	? 0.62 (0.54, 0.71)	? 0.72 (0.66, 0.80)
	Велпатасвир	? 0.76 (0.65, 0.89)	?	?
Лопинавир, усиленный ритонавиром (4*200 мг/50 мг 1 раз/сут) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^{c, d}	Лопинавир	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Ритонавир	?	?	?
	Софосбувир	? 0.59 (0.49, 0.71)	? 0.7 (0.6, 0.8)
	Велпатасвир	? 0.70 (0.59, 0.83)	?	? 1.6 (1.4, 1.9)
*Противовирусные препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы интегразы*
Ралтегравир (400 мг 2 раза/сут)^g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Ралтегравир	?	?	? 0.79 (0.42, 1.5)	Коррекция дозы препарата Эпклюза^®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Софосбувир	?	?
	Велпатасвир	?	?	?
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/10 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^c,d	Элвитегравир	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Кобицистат	?	?	? 2.0 (1.7, 2.5)
	Тенофовира алафенамид	?	?
	Софосбувир	?	? 1.4 (1.2, 1.5)
	Велпатасвир	? 1.3 (1.2, 1.5)	? 1.5 (1.4, 1.7)	? 1.6 (1.4, 1.8)
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)^{c, d}	Элвитегравир	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
	Кобицистат	?	?	? 1.7 (1.5, 1.9)
	Софосбувир	?	?
	Велпатасвир	?	?	? 1.4 (1.2, 1.5)
Долутегравир (50 мг 1 раз/сут)/ софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг 1 раз/сут)	Долутегравир	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или долутегравира не требуется.
	Софосбувир	?	?
	Велпатасвир	?	?	?
*Лекарственные препараты растительного происхождения*
Зверобой продырявленный (Индукция P-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ? Софосбувир ? Велпатасвир				Совместное применение препарата Эпклюза^® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором P-гликопротеина и цитохрома P450 противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
*Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА*
Розувастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ? Софосбувир				Совместное применение препарата Эпклюза^® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом, увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, можно применять с препаратом Эпклюза^®.
Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг 1 раз/сут)^d (Ингибирование OATP1B и BCRP)	Наблюдается: Розувастатин	? 2.6 (2.3, 2.9)	? 2.7 (2.5, 2.9)
	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ? Велпатасвир
Правастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ? Софосбувир				Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или правастатина не требуется.
Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг 1 раз/сут)^d (Ингибирование OATP1B)	Наблюдается: Правастатин	? 1.3 (1.1, 1.5)	? 1.4 (1.2, 1.5)
	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ? Велпатасвир
Другие статины	Ожидается: ? Статины				Взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не может исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза^® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов.
*Наркотические анальгетики*
Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сут])/ софосбувир (400 мг 1 раз/сут)^d	R-метадон	?	?	?	Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или метадона не требуется.
	S-метадон	?	?	?
	Софосбувир	?	? 1.3 (1.0, 1.7)
Метадон	Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ? Велпатасвир
*Иммунодепрессанты*
Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)^f	Циклоспорин	?	?		Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или циклоспорина не требуется.
	Софосбувир	? 2.5 (1.9, 3.5)	? 4.5 (3.3, 6.3)
Циклоспорин (600 мг однократная доза)^f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)^d	Циклоспорин	?	? 0.88 (0.78, 1.0)
	Велпатасвир	? 1.6 (1.2, 2.0)	? 2.0 (1.5, 2.7)
Такролимус (5 мг однократная доза)^f/ софосбувир (400 мг однократная доза)^d	Такролимус	? 0.73 (0.59, 0.90)	? 1.1 (0.84, 1.4)		Коррекция дозы препарата Эпклюза^® или такролимуса не требуется.
	Софосбувир	? 0.97 (0.65, 1.4)	? 1.1 (0.81, 1.6)
Такролимус	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ? Велпатасвир
*Пероральные контрацептивы*
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/ этинилэстрадиол 0.025 мг)/ софосбувир (400 мг 1 раз/сут)^d	Норэлгестромин	?	?	?	Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.
	Норгестрел	?	? 1.2 (0.98, 1.5)	? 1.2 (1.0, 1.5)
	Этинилэстрадиол	?	?	?
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0.180 мг/0.215 мг/0.25 мг/ этинилэстрадиол 0.025 мг)/ велпатасвир (100 мг 1 раз/сут)^d	Норэлгестромин	?	?	?
	Норгестрел	?	?	?
	Этинилэстрадиол	? 1.4 (1.2, 1.7)	?	? 0.83 (0.65, 1.1)

^a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00. ^b Все исследования межлекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев. ^c Принимаемый в составе препарата Эпклюза^®. ^d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%. ^e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия. ^f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%. ^g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Другие препараты на эту букву:

Маммология

Эпклюза® инструкция по применению лекарственного препарата

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эпклюза®

Клинико-фармакологическая группа

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Другие препараты на эту букву:

Болит грудь после родов: что делать?

Когда и зачем подростку нужен маммолог?

Трещины сосков и как от них избавиться

Кесарево сечение: виды, показания, восстановление

Молочница у беременных: почему она возникает и как ее вылечить

Паллиативная помощь: Что изменится в России для неизлечимо больных людей

Как лечить ОРВИ при беременности?

Как оказать первую помощь при родах?

Обвисла грудь после родов: как вернуть прежние формы?

Сокращение матки после родов: какая норма?

«Болит матка после родов»… а вы ловили себя на этой мысли?